右美托咪定不同使用方案對(duì)結(jié)腸癌瑞芬太尼全麻術(shù)后早期痛覺過敏的抑制作用

張亮 包文敏 黃成 左建鳳

瑞芬太尼是臨床麻醉常用的阿片類藥物，具有起效快、藥效強(qiáng)、不易在體內(nèi)蓄積、半衰期較為恒定等優(yōu)點(diǎn)，但易發(fā)生痛覺過敏（OIH）現(xiàn)象［1］，導(dǎo)致患者術(shù)后疼痛評(píng)分增高影響滿意度，并會(huì)增加鎮(zhèn)痛藥物的需求量。研究表明，右美托咪定可以減少瑞芬太尼導(dǎo)致的OIH現(xiàn)象發(fā)生率［2］，羥考酮可以緩解瑞芬太尼導(dǎo)致的OIH現(xiàn)象［3］。筆者采用右美托咪定聯(lián)合羥考酮和單獨(dú)使用右美托咪定兩種方案對(duì)減輕瑞芬太尼的OIH現(xiàn)象展開臨床研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2019年12月于本院行腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)的患者160例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①順利完成腹腔鏡下結(jié)腸癌根治手術(shù)；②年齡≥18歲；③ASA分級(jí)為Ⅰ級(jí)～Ⅱ級(jí)；④無凝血功能障礙和藥物過敏史。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①長(zhǎng)期服用精神系統(tǒng)藥物或鎮(zhèn)痛藥物者；②合并酒精濫用史或糖皮質(zhì)激素類藥物使用史；③合并嚴(yán)重臟器功能障礙者；④具有認(rèn)知障礙或嚴(yán)重精神疾病者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C、D四組，每組各40例。四組患者的性別、年齡、BMI等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或家屬均簽署知情同意書。

表1 四組患者一般資料比較（）

表1 四組患者一般資料比較（）

組別 n 性別（n） 年齡（歲） BMI（kg/m2）男女A組 40 29 11 44.29±5.11 23.19±3.21 B組 40 27 13 43.72±5.69 23.37±3.44 C組 40 27 13 44.53±6.02 23.31±3.60 D組 40 28 12 45.36±6.55 23.07±3.51

1.2 麻醉方法 患者術(shù)前常規(guī)禁食禁水、開放靜脈通路，給予吸氧、常規(guī)心電監(jiān)護(hù)、橈動(dòng)脈連續(xù)血壓監(jiān)測(cè)，行腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)均采用氣管內(nèi)插管全憑靜脈麻醉。麻醉誘導(dǎo)，咪達(dá)唑侖2 mg+芬太尼5 μg/kg+依托咪酯0.3 mg/kg+順式阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg，靜脈注射；術(shù)中以丙泊酚 4～8 mg/（kg·h）+瑞芬太尼 15～20 μg/（kg·h）+ 順式阿曲庫(kù)銨 1～3 μg/（kg·min）泵注維持麻醉。手術(shù)結(jié)束待患者蘇醒后，拔出氣管導(dǎo)管再接入靜脈自控鎮(zhèn)痛泵，鎮(zhèn)痛泵配比：舒芬太尼（國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20050580；生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）0.05 μg/（kg·h）加生理鹽水配置成100 ml。PCIA 不設(shè)負(fù)荷量以2 ml/h為背景劑量，PCA自控給藥量2 ml/次，間隔鎖定時(shí)間10 min。若患者疼痛視覺模擬（VAS）評(píng)分＞4分，鎮(zhèn)痛泵不能滿足鎮(zhèn)痛需求，給予曲馬多靜脈注射。A組患者在麻醉誘導(dǎo)時(shí)泵注右美托咪定1 μg/kg，15 min后改為0.5 μg/（kg·h）維持，在手術(shù)預(yù)期結(jié)束前30 min停止泵注；B組患者在手術(shù)結(jié)束前10 min靜注羥考酮0.6 mg/kg；C組在麻醉誘導(dǎo)時(shí)泵注右美托咪定1 μg/kg，15 min 后改為 0.5 μg/（kg·h）維持，在手術(shù)預(yù)期結(jié)束前30 min停止泵注，手術(shù)結(jié)束前10 min靜注羥考酮0.6 mg/kg；D組患者不采用額外措施。

1.3 觀察指標(biāo) （1）常規(guī)記錄術(shù)中血壓、心電圖、呼吸、血氧飽和度、手術(shù)時(shí)間、蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間、麻醉藥物輸注時(shí)間和用量等指標(biāo)；（2）記錄四組患者術(shù)后2 h（T0）、6 h（T1）、12 h（T2）、24 h（T3）、48 h（T4）的VAS評(píng)分，以患者主觀感受評(píng)估疼痛等級(jí)；（3）分別于術(shù)后T0、T1、T2、T3、T4測(cè)量手術(shù)切口周圍10 cm處痛域；（4）記錄患者首次按壓鎮(zhèn)痛泵時(shí)間、術(shù)后24 h內(nèi)鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)和術(shù)后24 h內(nèi)曲馬多使用次數(shù)；（5）術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括惡心、嘔吐、瘙癢、鎮(zhèn)靜過度、呼吸抑制、尿潴留、嗜睡、寒戰(zhàn)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（）表示，偏態(tài)分布以M（IQR）表示，組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者的手術(shù)時(shí)間、蘇醒時(shí)間和拔管時(shí)間比較 四組患者手術(shù)均順利完成，手術(shù)時(shí)間、蘇醒時(shí)間和拔管時(shí)間組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 四組患者手術(shù)時(shí)間、蘇醒時(shí)間和拔管時(shí)間比較［min，（）］

表2 四組患者手術(shù)時(shí)間、蘇醒時(shí)間和拔管時(shí)間比較［min，（）］

注：組間比較，P＞0.05

組別 n 手術(shù)時(shí)間 蘇醒時(shí)間 拔管時(shí)間A 組 40 145.71±49.25 21.02±7.33 20.97±6.55 B 組 40 149.40±51.22 20.81±6.22 23.11±5.26 C 組 40 143.22±49.77 20.52±5.84 21.47±7.17 D 組 40 150.22±53.17 22.14±7.52 22.50±7.04

2.2 四組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較 見表3。

表3 四組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較［分，（）］

表3 四組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較［分，（）］

注：與D組比較，*P＜0.05；與A組比較，ΔP＜0.05；與B組比較，#P＜0.05

組別 n T0 T1 T2 T3 T4 A 組 40 4.92±0.46★ 3.95±0.84★ 2.86±0.71★ 1.89±0.55 1.47±0.62 B 組 40 4.82±0.48★ 3.87±0.72* 2.85±0.59* 1.81±0.46 1.39±0.62 C 組 40 4.08±0.53★Δ# 3.72±0.77★ 2.89±0.65★ 1.71±0.43 1.32±0.65 D 組 40 5.91±0.56 4.77±0.66 3.52±0.54 2.02±0.61 1.45±0.72

2.3 四組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)手術(shù)切口周圍痛域比較 見表4。

表4 四組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)手術(shù)切口周圍痛域比較［g/mm2，M（IQR）］

2.4 四組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛泵與曲馬多使用情況比較 見表5。

表5 四組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛泵與曲馬多使用情況比較（）

表5 四組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛泵與曲馬多使用情況比較（）

注：與C組比較，*P＜0.05；與A組比較，ΔP＜0.05，與B組比較，#P＜0.05

曲馬多使用次數(shù)［n（%）］A 組 40 13.5±6.2* 14.2±3.5* 12（30.0）*B 組 40 12.9±6.3* 14.7±4.0* 12（30.0）C 組 40 14.2±5.9* 10.7±3.8*Δ# 10（25.0）*D 組 40 8.9±4.7 18.3±4.2 37（92.5）組別 n 鎮(zhèn)痛泵首次按壓時(shí)間（min）24 h內(nèi)鎮(zhèn)痛泵有效按壓次數(shù)

2.5 四組麻醉相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表6。

表6 四組麻醉相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n（%）］

3 討論

瑞芬太尼應(yīng)用于臨床手術(shù)麻醉，可能會(huì)出現(xiàn)急性耐受現(xiàn)象（AOT）和痛覺過敏（OIH）現(xiàn)象。AOT現(xiàn)象可能導(dǎo)致鎮(zhèn)痛類藥物治療效果降低，而OIH現(xiàn)象可導(dǎo)致患者疼痛閾值下降。多項(xiàng)臨床研究表明，持續(xù)較大劑量應(yīng)用瑞芬太尼更易出現(xiàn)OIH現(xiàn)象，且在術(shù)后2 h內(nèi)最為突出，可持續(xù)至術(shù)后6 h，導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)早期鎮(zhèn)痛效果不佳等問題［4］。目前，瑞芬太尼導(dǎo)致OIH現(xiàn)象的機(jī)制尚未完全闡明，可能與阿片受體改變、N-甲基-D-天冬門氨酸（NMDA）受體系統(tǒng)激活、細(xì)胞炎性因子釋放增多等途徑相關(guān)［1，5］。其中，NMDA受體系統(tǒng)激活被認(rèn)為是OIH現(xiàn)象發(fā)生的關(guān)鍵，瑞芬太尼可以激活NMDA受體，通過一氧化氮酶促使大量NO產(chǎn)生，從而提高神經(jīng)元興奮性，使疼痛中樞敏感，從而導(dǎo)致OIH現(xiàn)象［6］。如何通過其他手段預(yù)防或減輕瑞芬太尼導(dǎo)致的OIH現(xiàn)象是臨床麻醉研究的一項(xiàng)重要工作。

右美托咪定為新型α2受體激動(dòng)劑，通過作用于腦干內(nèi)的α2-腎上腺素能受體起到鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用，同時(shí)可減輕應(yīng)激反應(yīng)，具有穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的作用。孫哲等［7］研究指出，右美托咪定與阿片類藥物具有協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)麻醉藥物的鎮(zhèn)痛效果，減少麻醉藥物的用量，同時(shí)亦可通過抑制脊髓背角NMDA受體亞基NR2B磷酸化而緩解瑞芬太尼導(dǎo)致的OIH現(xiàn)象，并得到臨床研究的證實(shí)［8］，與本研究結(jié)果亦相符合。羥考酮是μ和κ受體激動(dòng)劑，其中κ受體參與內(nèi)臟痛調(diào)節(jié)，對(duì)內(nèi)臟痛具有顯著的鎮(zhèn)痛效果，靜脈注射后2～3 min起效，作用時(shí)間4 h左右，適用于預(yù)防OIH現(xiàn)象，但單獨(dú)應(yīng)用可能出現(xiàn)頭暈、惡心嘔吐等副作用。本研究結(jié)果表明，右美托咪定和羥考酮聯(lián)合應(yīng)用可有效預(yù)防瑞芬太尼導(dǎo)致的OIH現(xiàn)象，在結(jié)腸癌術(shù)后早期的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單純使用右美托咪定。