腹腔鏡胃癌根治術(shù)后患者血清C反應(yīng)蛋白水平與其臨床特征及預(yù)后的相關(guān)性分析

臧杰 高明 汪雷 曹東 丁瓊

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一［1］，其術(shù)后并發(fā)癥可增強(qiáng)患者的免疫應(yīng)激，促進(jìn)白介素-6等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，這些因素均可能加速殘余腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)［2-4］。C反應(yīng)蛋白（CRP）是臨床上最常用的反映患者術(shù)后炎癥程度的指標(biāo)，術(shù)后CRP水平與惡性腫瘤患者的預(yù)后存在一定的相關(guān)性［5-6］。目前，胃癌根治術(shù)的腹腔鏡應(yīng)用逐漸增加［7］，而腹腔鏡胃癌根治術(shù)術(shù)后患者血清CRP的表達(dá)與其預(yù)后的相關(guān)性研究少有報(bào)道。本文回顧性收集91例行腹腔鏡胃癌根治術(shù)患者的臨床病理、圍手術(shù)期和預(yù)后資料，分析術(shù)后CRP表達(dá)水平與預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年1月至2015年12月于本院普外科行腹腔鏡胃癌根治術(shù)的患者91例，根據(jù)術(shù)后2～5 d內(nèi)血清CRP檢測最高值（CRPmax）分為高表達(dá)組（CRPmax≥30 mg/dL）和低表達(dá)組（CRPmax＜30 mg/dL）。其中，CRPmax低表達(dá)組42例，CRPmax高表達(dá)組49例；男62例、女29例，年齡平均（60.65±13.19）歲。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)證實(shí)為原發(fā)性胃癌；接受腹腔鏡胃癌根治術(shù)；術(shù)前行胸腹部增強(qiáng)CT掃描未見明顯淋巴結(jié)腫大和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；術(shù)后5 d內(nèi)行血清CRP檢測的患者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：腹腔鏡手術(shù)術(shù)中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)者；存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；伴有嚴(yán)重系統(tǒng)性疾??；存在手術(shù)禁忌癥；臨床資料保存不完整的患者。回顧性收集兩組患者的臨床、病理、圍手術(shù)期及預(yù)后資料。所有患者均通過門診、電話或微信等方式隨訪了解其生存狀態(tài)，中位隨訪時(shí)間為（47.74±16.59）個(gè)月。

1.2 觀察指標(biāo) （1）臨床病理資料：年齡、性別、BMI指數(shù)、組織學(xué)類別、pT 分期、pN分期、pTNM分期、淋巴結(jié)清掃數(shù)目等；TNM分期以第8版國際抗癌聯(lián)盟（UICC）腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)［8］。（2）圍手術(shù)期情況：手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后拔管時(shí)間、住院時(shí)間、住院費(fèi)用以及術(shù)后肛門排氣時(shí)間等；術(shù)后并發(fā)癥根據(jù)Clavien-Dindo［9］分類進(jìn)行評估。（3）總生存期（OS）：從手術(shù)到任何原因死亡的時(shí)間；（4）5年生存率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）表示，采用χ2檢驗(yàn)；生存曲線采用Kaplan-Meier方法評估，應(yīng)用Log Rank檢驗(yàn)進(jìn)行分析；基于Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，進(jìn)行單因素和多因素分析，以確定對患者遠(yuǎn)期預(yù)后有明顯影響的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床病理資料比較 CRPmax高表達(dá)組患者的組織學(xué)分化水平明顯高于CRPmax低表達(dá)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床病理資料比較（n）

2.2 兩組患者圍手術(shù)期情況比較 術(shù)后CRPmax高表達(dá)組患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高、住院時(shí)間較長、住院費(fèi)用增加，與CRPmax低表達(dá)組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組患者圍手術(shù)期情況比較（n）

2.3 患者術(shù)后血清CRP水平與5年總生存率分析 CRPmax高表達(dá)組患者的5年總生存率明顯低于CRPmax低表達(dá)組患者（r=6.343，P=0.012）。見圖1。

圖1 兩組患者術(shù)后5年累計(jì)生率比較

2.4 影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后的單因素及多因素Cox回歸分析 結(jié)果顯示，組織學(xué)分化、pTNM分期、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率以及CRPmax表達(dá)水平與患者5年總生存率相關(guān)；CRPmax表達(dá)水平和pTNM分期是影響患者5年總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后的單因素及多因素Cox回歸分析

3 討論

既往研究表明，術(shù)后CRP水平與多種惡性腫瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)［5，6，10］，然而術(shù)后CRP水平在腹腔鏡胃癌根治術(shù)患者中的意義尚不明確。相較于傳統(tǒng)開腹胃癌根治術(shù)，腹腔鏡胃癌根治術(shù)具有手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢，其術(shù)后的免疫應(yīng)激和炎癥反應(yīng)可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)開腹胃癌根治術(shù)的患者。筆者將研究人群限制在行腹腔鏡進(jìn)行胃癌根治術(shù)的患者中，探究術(shù)后CRP水平與患者的臨床病理和預(yù)后特征是否存在相關(guān)。結(jié)果表明，術(shù)后CRP水平較高的患者具有組織學(xué)分化程度低，pTNM分期及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高的特點(diǎn)，且術(shù)后CRP水平較高患者的5年總生存率明顯低于術(shù)后CRP水平降低的患者。Cox回歸分析顯示，術(shù)后CRP水平是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此可見，術(shù)后CRP水平可提示腹腔鏡胃癌根治術(shù)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，具有重要臨床意義。

眾所周知，腫瘤微環(huán)境（TME）是由癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子等共同組成的動態(tài)微環(huán)境［11］。腫瘤微環(huán)境中存在著大量的炎癥和細(xì)胞因子，包括IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β等，炎癥及細(xì)胞因子通過激活相應(yīng)的信號傳導(dǎo)通路進(jìn)而重構(gòu)局部微環(huán)境，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、增殖與轉(zhuǎn)移，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著極為重要的作用［12］。因此，部分學(xué)者嘗試探究外周血炎性指標(biāo)如中性粒細(xì)胞/白細(xì)胞比值、血小板/淋巴細(xì)胞比值與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系［13-14］，結(jié)果證明上述指標(biāo)對胃癌患者的生存結(jié)局具有一定的評估價(jià)值。而CRP水平作為術(shù)后炎癥狀態(tài)的綜合指標(biāo)，對患者術(shù)后炎癥及細(xì)胞因子整體水平的評估要明顯優(yōu)于上述指標(biāo)。相較于術(shù)后CRP水平較低的患者而言，術(shù)后CRP升高的患者體內(nèi)存在著較多的炎癥及細(xì)胞因子，這些炎癥和細(xì)胞因子可能會促使殘余腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖和轉(zhuǎn)移，進(jìn)而導(dǎo)致該部分患者相對較差的遠(yuǎn)期預(yù)后。值得注意的是，盡管手術(shù)并發(fā)癥是引起術(shù)后CRP升高的關(guān)鍵因素，但手術(shù)創(chuàng)傷與相對較晚的病理分期也可能導(dǎo)致炎癥及細(xì)胞因子的增加，亦可說明術(shù)后CRP水平較術(shù)后并發(fā)癥與患者預(yù)后具有更好的相關(guān)性。

綜上，在腹腔鏡胃癌根治術(shù)術(shù)后檢測患者CRP水平，有助于臨床醫(yī)生判斷是否需要對患者實(shí)施輔助化療、靶向治療等術(shù)后干預(yù)，并提示在圍手術(shù)期需要盡量減少患者感染、應(yīng)激刺激和手術(shù)創(chuàng)傷，降低并發(fā)癥發(fā)生率，以改善患者預(yù)后。由于本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究，存在著一定的選擇偏移，需進(jìn)一步的前瞻性多中心研究證實(shí)。