萬古霉素和利奈唑胺聯(lián)合手術(shù)治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染創(chuàng)傷性骨髓炎的療效觀察

應(yīng)志強 黃凱 任海勇 林炳遠 郭峭峰 劉亦楊

四肢創(chuàng)傷性骨髓炎多因嚴重的開放性骨折或骨折手術(shù)操作不當?shù)纫蛩匾?，由于?chuàng)傷性骨髓炎存在疤痕增生、竇道形成、骨缺損及骨感染等諸多問題，治療上不僅需要控制感染，還要修復軟組織及骨缺損，增加了治療難度［1］。臨床上，由于部分醫(yī)師對本病治療的認識欠缺，若處理不及時或抗生素使用不規(guī)范，導致患處感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），亦使得治療更為困難［2-3］。關(guān)于骨髓炎的治療，除手術(shù)外，抗生素的使用必不可少，筆者臨床上治療MRSA感染常用鹽酸萬古霉素和利奈唑胺，本文旨在觀察這兩種抗生素治療MRSA感染創(chuàng)傷性骨髓炎的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2010年1月至2017年1月在浙江省立同德醫(yī)院和浙江中醫(yī)藥大學附屬金華中醫(yī)院就診的64例MRSA感染四肢創(chuàng)傷性骨髓炎患者的臨床資料，隨機分為觀察組和對照組，每組各32例。觀察組，男21例、女11例；年齡25～64歲，平均（47.94±6.41）歲；病程 9～23 個月，平均（15.47±4.31）個月；感染部位，脛骨17例、股骨5例、跟骨10例；致傷原因，摔傷14例、車禍傷6例、墜落傷12例；骨折類型，閉合性骨折28例、開放性骨折4例；就診前患處已手術(shù)1～5次，平均2.24次；存在內(nèi)固定者16例；骨髓炎分型，Cierny-MaderⅠ型17例、Ⅱ型3例、Ⅲ型10例、Ⅳ型2例。對照組，男18例、女14例；年齡28～62歲，平均（48.82±6.75）歲；病程8～26個月，平均（16.18±4.68）個月；感染部位，脛骨15例、股骨4例、跟骨13例；致傷原因，摔傷17例、車禍傷4例、墜落傷11例；骨折類型，閉合性骨折26例、開放性骨折6例；就診前患處已手術(shù)1～6次，平均（2.47±1.18）次；存在內(nèi)固定者13例，骨髓炎分型，Cierny-MaderⅠ型15例、Ⅱ型5例、Ⅲ型8例、Ⅳ型4例。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（1）納入標準：①有明確外傷或手術(shù)史；②患處局部存在急性紅腫熱痛，創(chuàng)口處破潰難以愈合，有反復滲出、慢性的竇道或軟組織缺損等情況；③X線及CT檢查顯示局部骨質(zhì)硬化增生，部分患者存在骨缺損、死骨形成等骨感染表現(xiàn)，大部分患者存在骨膜反應(yīng)；④術(shù)中病理結(jié)果最終證實創(chuàng)傷性骨髓炎的診斷；⑤竇道或創(chuàng)面分泌物細菌培養(yǎng)均為MRSA。（2）排除標準：①合并糖尿病、皮膚病及血管性疾病者；②肝腎功能異常者；③對本次治療方案中使用的藥物過敏者；④無法耐受手術(shù)者。

1.2 治療方法 （1）術(shù)前準備：完善血常規(guī)、生化、凝血功能等實驗室檢查，常規(guī)行創(chuàng)面分泌物細菌培養(yǎng)，進行X線、CT及MR影像學檢查，評估骨感染及缺損范圍。若患者的炎性指標明顯偏高，且存在局部急性感染，觀察組術(shù)前即靜滴利奈唑胺葡萄糖注射液（商品名：恒捷，規(guī)格100 ml：0.2 g：4.6 g，生產(chǎn)廠商：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，批號：國藥準字H20150223）0.6，12 h/次；對照組術(shù)前靜滴鹽酸萬古霉素（商品名：穩(wěn)可信，規(guī)格：0.5，生產(chǎn)廠商：美國禮來公司，批號：注冊證號H20030375）1.0，12 h/次。（2）手術(shù)治療：①清創(chuàng)：將創(chuàng)面內(nèi)的疤痕組織及炎性肉芽組織徹底清除，存在內(nèi)固定的患者將其內(nèi)固定完全拆除，徹底清除骨折端的炎性肉芽、炎性骨痂、硬化骨質(zhì)及游離死骨，確認清創(chuàng)完成后，進行反復沖洗，重新消毒鋪巾。②植骨：病灶處植入載鹽酸萬古霉素硫酸鈣人工骨（RBK）1 g，根據(jù)骨折端及骨缺損情況，再植入自體髂骨以促進成骨，最后軟組織缺損者需要利用顯微外科技術(shù)，設(shè)計、切取皮瓣修復創(chuàng)面。RBK制備：將1 g鹽酸萬古霉素與5 ml RBK粉末相混合，倒入配套的溶劑，攪拌均勻后將糊狀的RBK填充于直徑為4.8 mm和3.0 mm規(guī)格的顆粒狀模板內(nèi)，約10 min后RBK凝固成固體顆粒狀，即完成配置。（3）術(shù)后治療：術(shù)后植骨處需要充分引流，兩組均放置直徑為12 mm的負壓引流管，從術(shù)后第1 d起，每3天取引流液標本送細菌培養(yǎng)，必須符合連續(xù)2次培養(yǎng)結(jié)果陰性及連續(xù)3天引流液量＜5 ml，方能拔除引流管。觀察組繼續(xù)靜滴利奈唑胺葡萄糖注射液0.6，12 h/次；對照組繼續(xù)靜滴鹽酸萬古霉素1.0，12 h/次。術(shù)后第1天即復查血常規(guī)、腎功能等，此后每3天復查一次，白細胞計數(shù)（WBC）、紅細胞沉降率（ESR）、超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）三項主要炎癥指標連續(xù)2次處于正常范圍內(nèi)即予以停用抗生素。此外，需要密切監(jiān)測患者的腎功能，如出現(xiàn)異常及時調(diào)整抗生素用量。

1.3 觀察隨訪 患者出院后第1年，每2個月門診隨訪復查，包括炎癥指標等相關(guān)實驗室檢查和X線、CT等影像學檢查，評估其骨質(zhì)愈合、皮瓣成活、關(guān)節(jié)功能等情況；若無明顯異常，第2年開始每半年復查1次。根據(jù)MCKEE等［4］骨髓炎治愈標準，評定患者隨訪期間的復發(fā)率及治愈率。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后炎癥及腎功能指標比較 見表1。

表1 兩組術(shù)后炎癥及腎功能指標比較（）

表1 兩組術(shù)后炎癥及腎功能指標比較（）

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別 n 時間 WBC（×109） ESR（mm/h） CRP（mg/L）BUN（mmol/L）SCr（μmol/L）觀察組 32 術(shù)后第1天 12.35±2.26 92.34±8.36 68.32±6.75 4.67±2.45 86.48±13.69術(shù)后第7天 8.87±1.87 40.87±5.39 29.47±3.56 4.73±2.51 84.32±12.48術(shù)后第16天 5.75±1.53* 27.61±4.65* 14.26±2.87* 4.53±2.44* 79.37±11.51*對照組 32 術(shù)后第1天 12.67±2.38 97.36±8.85 65.91±6.43 4.89±2.58 83.13±13.17術(shù)后第7天 9.05±1.94 43.54±5.52 32.18±3.67 5.35±2.83 91.75±15.36術(shù)后第16天 8.76±1.82 38.65±4.97 24.85±3.02 7.69±3.68 122.75±21.08

2.2 兩組各項臨床數(shù)據(jù)比較 見表2。

表2 兩組各項臨床數(shù)據(jù)比較［d，（）］

表2 兩組各項臨床數(shù)據(jù)比較［d，（）］

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別 n 引流管置管時間 抗生素使用時間 住院時間觀察組 32 15.12±2.51 24.47±5.39* 27.35±4.42*對照組 32 14.89±2.33 36.76±7.32 36.27±6.12

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在靜滴抗生素期間，觀察組發(fā)生用藥后惡心2例，減慢輸液速度后惡心感緩解，未更改用藥方案，其余無不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%。對照組發(fā)生腎功能異常3例，均予以更改用藥方案，降低每日萬古霉素使用總量，另有2例發(fā)生皮疹，對癥治療后緩解，未予更改用藥方案，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.63%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.4 兩組治療效果比較 觀察組隨訪3～4.5年，平均3.63年，無復發(fā)病例，定期復查X線或CT均顯示骨質(zhì)正常，無增生、硬化，無死骨形成等骨髓炎復發(fā)征象，所有病例均達到骨折愈合、感染控制、創(chuàng)面愈合、功能恢復等治療目的。對照組隨訪3.5～6年，平均4.76年，有1例患者在術(shù)后第5年出現(xiàn)骨髓炎復發(fā)，予以再次手術(shù)治療。

4 討論

創(chuàng)傷性骨髓炎由于感染、致病菌難以徹底清除、軟組織及骨結(jié)構(gòu)重建等諸多問題，是廣大骨科臨床醫(yī)師面臨的難題，經(jīng)治療后的復發(fā)率一直居高不下，國外相關(guān)研究報道顯示復發(fā)率高達20%～30%［5］。金黃色葡萄球菌是創(chuàng)傷性骨髓炎的最常見致病菌，由于本病多數(shù)存在竇道或創(chuàng)面，病程較長，難以愈合，而且部分基層醫(yī)生對本病治療缺乏足夠的認識，若未能及時清創(chuàng)，或使用抗生素不規(guī)范，均可導致MRSA產(chǎn)生，增加本病的治療難度。

目前，創(chuàng)傷性骨髓炎的治療方法層出不窮，但外科手術(shù)治療仍是最重要的治療手段。筆者認為，徹底清創(chuàng)是治療創(chuàng)傷性骨髓炎的基本前提，RBK作為一種抗生素載體，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于骨髓炎等骨關(guān)節(jié)感染性疾病的治療，并具有較好的療效。已有研究證實，RBK可與萬古霉素、妥布霉素、慶大霉素等藥物相混合后作為載體使用［8］。對于MRSA感染的四肢創(chuàng)傷性骨髓炎，萬古霉素是作為局部靶向緩釋藥物的不二選擇。最后，使用顯微外科技術(shù)，利用肌肉筋膜等組織將創(chuàng)腔進行充分填塞，為植骨區(qū)域提供血供更為豐富的“保護屏障”，對提高治療率、縮短治療周期、節(jié)省治療費用等具有積極意義。

對于骨髓炎的治療，足量全身抗生素的使用亦必不可少。目前，大部分學者仍主張骨髓炎的全身抗生素使用時間為6～8周。本研究術(shù)后使用萬古霉素的平均時間略少于臨床報道的時間，但利奈唑胺使用平均時間遠遠低于臨床報道的時間。筆者認為，這不僅與局部使用RBK有關(guān)，另外利奈唑胺與萬古霉素比較，具有以下優(yōu)勢［9］：①利奈唑胺約100%的絕對生物利用度；②具有強大的體液和組織穿透性，保證足量藥物到達感染部位，其在骨組織中的穿透性是萬古霉素的5倍左右；③腎毒性比萬古霉素小，腎功能不全患者不必調(diào)整劑量，亦不會因腎功能不全導致用藥中斷；④抑制細菌蛋白質(zhì)合成的機制與其他抗菌藥不同，所以其他類別抗菌藥物產(chǎn)生交叉耐藥的可能性較小。觀察組在隨訪期間無復發(fā)病例，對照組中有1例患者在術(shù)后第5年出現(xiàn)復發(fā)，據(jù)了解此例患者因原手術(shù)部位再次發(fā)生外傷而導致骨髓炎復發(fā)。

綜上，利奈唑胺較萬古霉素存在一定的優(yōu)勢，因此利奈唑胺靜滴治療MRSA感染的創(chuàng)傷性骨髓炎更值得推薦臨床使用。由于本研究觀察組的平均隨訪時間少于對照組，且樣本量偏少，筆者認為兩組患者的骨髓炎復發(fā)率需要繼續(xù)長期隨訪，還需擴大樣本量，進行更為完善的比較研究。