基于藥物基因檢測(cè)使用文拉法辛治療抑郁癥的臨床效果

許錦冰，黃 煒，郭華貴，黃史青，湯超華，梁嘉權(quán)，黎雪松

（佛山市第三人民醫(yī)院，廣東 佛山 528000*通信作者：許錦冰，E-mail：107554319@qq.com）

抑郁癥是一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，遺傳率為34%，終身患病率為8.1%［1］，患者自殺率高達(dá)19%［2］。時(shí)至今日，藥物治療依舊是治療抑郁癥的首選方法［3］。目前認(rèn)為抑郁癥與激素水平的異常有關(guān)，與去甲腎上腺素（NE）和5-羥色胺（5-HT）減少密切相關(guān)［4-5］。文拉法辛是常用的抗抑郁藥物［6］，通過(guò)阻斷5-HT或NE再攝取，進(jìn)而緩解病情［7］。藥物基因組學(xué)通過(guò)檢測(cè)已知基因庫(kù)和治療受體之間的反應(yīng)，針對(duì)性地給出適合患者的用藥建議［8］，在完成與藥物作用相關(guān)的基因檢測(cè)后，選擇更安全、更適合患者的藥物類(lèi)型、總劑量［9-10］。目前，醫(yī)生診治抑郁癥仍主要依靠臨床相關(guān)指南，有時(shí)在經(jīng)濟(jì)、效果和依從性等方面很難達(dá)到平衡，同時(shí)，難以第一時(shí)間確定最優(yōu)的用藥方案，而以大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行檢測(cè)，能更好地實(shí)現(xiàn)早期選用合適藥物，提高治療效果，減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生。本研究探討藥物基因檢測(cè)下使用文拉法辛對(duì)抑郁癥患者的療效和安全性，為個(gè)體化用藥提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2019年6月-2020年12月在佛山市精神衛(wèi)生中心門(mén)診就診或住院的抑郁癥患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①漢族，年齡18～60歲；②初中及以上受教育程度，視聽(tīng)水平足以完成研究；③符合《國(guó)際疾病分類(lèi)（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)，漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)版（Hamilton Depression Scale-24 item，HAMD-24）評(píng)分＞20分；④兩周內(nèi)未接受任何藥物治療、心理治療和物理治療；⑤住所固定，能夠按時(shí)進(jìn)行為期8周的急性期治療和隨訪(fǎng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在明顯影響患者目前精神狀態(tài)的其他精神障礙和軀體疾病；②既往有癲癇發(fā)作者。符合納入標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共66例。其中根據(jù)藥物基因檢測(cè)結(jié)果，推薦并最終使用文拉法辛治療的患者共32例作為研究組；按照臨床相關(guān)指南診治要求，醫(yī)生與患者協(xié)商后決定使用文拉法辛的患者共34例作為對(duì)照組。本研究已通過(guò)佛山市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查，研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

研究組行藥物基因檢測(cè)，收集標(biāo)本后由上?？道栳t(yī)學(xué)檢驗(yàn)所采用電離飛行時(shí)間質(zhì)譜儀（MALDITOF MS）以及ISSARRAY DNA飛行時(shí)間質(zhì)譜系統(tǒng)，對(duì)患者HTR2A、FKBP5和CYP2D6等基因型進(jìn)行檢測(cè)，并出具相關(guān)報(bào)告。

兩組患者均以75 mg/d的初始劑量接受文拉法辛（怡諾思，AG6904E，輝瑞愛(ài)爾蘭藥品公司）治療，每日早餐時(shí)與食物一同服下，若患者無(wú)特殊情況，兩周內(nèi)逐漸增至150 mg/d，劑量調(diào)整后盡量保持穩(wěn)定，最大劑量不超過(guò)225 mg/d，共治療8周。若患者存在明顯的焦慮或失眠癥狀，可少量使用苯二氮?類(lèi)藥物，使用時(shí)間盡量不超過(guò)4周。兩組患者均接受常規(guī)護(hù)理，不聯(lián)合其他藥物治療、心理治療及物理治療。

1.3 評(píng)定工具

于治療前和治療2、4、6、8周末，采用HAMD-24評(píng)定患者的抑郁情緒。HAMD-24大部分條目采用0～4分5級(jí)評(píng)分，其余采用0～2分的3級(jí)評(píng)分，總評(píng)分＜20分視為無(wú)抑郁或可疑，20～35分視為輕-中度抑郁，≥35分視為嚴(yán)重抑郁［11］。

于治療前和治療8周末采用席漢殘疾量表（Sheehan Disability Scale，SDS）評(píng)定患者的社會(huì)功能，SDS共3個(gè)條目，主要測(cè)查患者在生活、學(xué)習(xí)/工作和社交方面的受損情況。SDS各條目采用0～10分計(jì)分，總評(píng)分0～30分，評(píng)分越高表明功能受損越嚴(yán)重［12］。

治療后采用副反應(yīng)量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）評(píng)定治療中的不良反應(yīng)。

1.4 評(píng)定方法

由2名經(jīng)過(guò)一致性培訓(xùn)的精神科醫(yī)生進(jìn)行量表評(píng)定，每一名患者由同一評(píng)估員完成評(píng)定，評(píng)估員向患者說(shuō)明研究目的及注意事項(xiàng)，在不受外界影響的房間進(jìn)行評(píng)定，耗時(shí)約36 min。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?；颊吣挲g、受教育年限和量表評(píng)分等計(jì)量資料以（±s）表示。兩組HAMD-24評(píng)分比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，SDS評(píng)分比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，副反應(yīng)發(fā)生情況比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

隨訪(fǎng)2個(gè)月，研究組中有1例因轉(zhuǎn)躁而脫落，共31例完成研究；對(duì)照組脫落4例，其中2例聯(lián)合MECT治療，1例轉(zhuǎn)躁，1例于治療第6周失訪(fǎng)，共30例完成研究。研究組男性19例，女性12例；年齡（34.77±8.09）歲；已婚17例，未婚14例；受教育年限（11.71±2.80）年。對(duì)照組中，男性 18例，女性 12例；年齡（32.83±8.14）歲；已婚16例，未婚14例；受教育年限（12.17±2.83）年。

2.2 兩組HAMD-24評(píng)分比較

治療前和治療2周末，兩組HAMD-24評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。治療后各時(shí)點(diǎn)，兩組HAMD-24評(píng)分均低于同組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。治療4、6、8周末，研究組HAMD-24評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。見(jiàn)表1。

表1 兩組HAMD-24評(píng)分比較（±s，分）

表1 兩組HAMD-24評(píng)分比較（±s，分）

注：HAMD-24，漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)版

組 別HAMD-24評(píng)分研究組（n=31）對(duì)照組（n=30）治療8周末9.32±1.62 12.13±2.15 5.760＜0.010 t P治療前29.68±2.93 29.83±3.63 0.184 0.854治療2周末24.48±2.49 25.37±2.85 1.288 0.203治療4周末17.87±2.08 19.37±2.83 2.344 0.023治療6周末13.23±1.67 15.50±2.37 4.316＜0.010

2.3 兩組SDS評(píng)分比較

治療前，研究組和對(duì)照組SDS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（24.19±2.20）分vs.（24.37±1.83）分，t=0.335，P=0.739］。治療8周末，研究組SDS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（9.61±1.52）分vs.（10.47±1.55）分，t=2.173，P=0.034］。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療后，研究組頭暈、頭痛1例，惡心1例；對(duì)照組頭暈、頭痛4例，惡心3例，厭食2例。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（6.45%vs.30.00%，χ2=5.720，P＜0.05）。

3 討 論

目前，抗抑郁藥是抑郁癥的主要臨床治療方式［13］，藥物的選擇主要通過(guò)試用法，探索最佳用藥方案往往需要一段時(shí)間，而且，抗抑郁藥的起效時(shí)長(zhǎng)普遍滯后，常需要超過(guò)2周。對(duì)于有自殺意念或自殺行為的抑郁癥患者，在治療初期，如果療效不佳或副作用明顯，患者更容易出現(xiàn)自傷或自殺行為［14］。IL-2等因子增加會(huì)引起遲滯等表現(xiàn)［15］，致病情遷延，及早使用合適的藥物可更好地改善癥狀，避免因“試用法”而導(dǎo)致療程過(guò)長(zhǎng)。

文拉法辛是一線(xiàn)抗抑郁藥之一，可用于治療不同類(lèi)型的抑郁癥，但效果可能因個(gè)體差異而不同。研究顯示，文拉法辛有導(dǎo)致血壓升高、惡心等不良反應(yīng)，而且有致死的病例報(bào)告［16-17］。故對(duì)使用文拉法辛治療的患者在用藥前進(jìn)行藥物基因檢測(cè)，分析個(gè)體基因和藥物之間的相互效應(yīng)，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義［18-19］。根據(jù)藥物基因檢測(cè)結(jié)果，推薦使用文拉法辛的患者，其基因形態(tài)有以下特點(diǎn)：①HTR2A基因型為突變雜合型（AG），對(duì)文拉法辛藥物應(yīng)答最佳；②FKBP5基因型為突變雜合型（AG），對(duì)文拉法辛的反應(yīng)最好；③CYP2D6基因型中，其代謝（指廣泛代謝型）和血藥濃度都在正常監(jiān)測(cè)范圍。

本研究中，治療2周末，兩組HAMD-24評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與文拉法辛起效時(shí)間在2周左右有關(guān)，故研究組和對(duì)照組在治療早期療效相當(dāng)。臨床工作中，對(duì)于即使是已行藥物基因檢測(cè)后使用合適治療藥物的抑郁癥患者，在治療早期仍需加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，防止病情控制欠佳時(shí)出現(xiàn)自傷或自殺等行為。治療4、6、8周末，研究組HAMD-24評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01），提示4周后基于藥物基因檢測(cè)下使用文拉法辛治療的效果更好，與李嘉［20］的研究結(jié)果一致。治療8周后，研究組SDS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示基于藥物基因檢測(cè)下使用文拉法辛治療對(duì)抑郁癥患者社會(huì)功能的改善效果更好。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示基于藥物基因檢測(cè)下使用文拉法辛治療的安全性更好。

綜上所述，在藥物基因檢測(cè)指導(dǎo)下使用文拉法辛治療對(duì)患者抑郁癥狀改善更好，社會(huì)功能恢復(fù)更佳，且安全性更好。由于本研究觀察時(shí)間短，對(duì)于藥物基因檢測(cè)下使用文拉法辛治療抑郁癥的長(zhǎng)期獲益情況有待進(jìn)一步研究；其次，本研究為單中心研究，未能開(kāi)展跨區(qū)域聯(lián)合研究，研究結(jié)論的推廣可能存在一定的局限性。