精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙與微小RNA調(diào)控表達(dá)的研究進(jìn)展

陳弘旭，黃正元，康敏敏，熊 鵬

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650032*通信作者：熊 鵬，E-mail：xp6945399@163.com）

精神分裂癥是一組與遺傳有關(guān)、病因未明并受多重因素影響的異質(zhì)性重性精神疾病，主要涉及感知覺、行為、情感及認(rèn)知功能等多方面障礙，終生患病率為1%［1］。研究表明，精神分裂癥患者在發(fā)病早期就存在廣泛的認(rèn)知功能受損，臨床表現(xiàn)為記憶、語(yǔ)言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷能力下降［2］。在生活上，精神分裂癥患者表現(xiàn)出獨(dú)立生活能力不足，生存質(zhì)量下降，這也是該病預(yù)后較差、致殘率高的原因［3-4］。近年來，表觀遺傳學(xué)研究表明，精神分裂癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周血中均有微小RNA（microRNA）的異常表達(dá)，microRNA與精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)的研究取得了重要進(jìn)展，這預(yù)示著microRNA對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后提供了應(yīng)用前景。盡管目前進(jìn)行了相關(guān)研究，但仍缺乏對(duì)microRNA與精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系特點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)歸納。因此，本綜述通過總結(jié)相關(guān)資料，包括認(rèn)知功能障礙相關(guān)的microRNA種類及其表達(dá)特點(diǎn)等，為進(jìn)一步研究精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙的分子機(jī)制和后續(xù)精準(zhǔn)治療及預(yù)后評(píng)估開辟新思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

1.1.1 資料來源

檢索在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed和ScienceDirect收錄的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為2016年1月-2021年3月。對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙與微小RNA關(guān)系的研究進(jìn)行總結(jié)與歸納。

1.1.2 檢索策略

中文檢索主題詞為“精神分裂癥”“精神分裂癥患者”“精神分裂癥樣小鼠”“精神分裂癥樣神經(jīng)元細(xì)胞”“認(rèn)知功能”“認(rèn)知障礙”“認(rèn)知功能障礙”“認(rèn)知功能損傷”“認(rèn)知損傷”“微小 RNA”“microRNA”“miRNA”“磁共振”“功能磁共振”“彌散張量成像”；英文檢索主題詞為“Schizophrenia”“Schizophrenic rat”“Schizophrenic neurons”“Cognition”“microRNA”“MRI”“fMRI”“DTI”。中文檢索式：（精神分裂癥OR精神分裂癥樣小鼠OR精神分裂癥樣神經(jīng)元細(xì)胞）AND認(rèn)知功能OR微小RNA OR miRNA OR microRNA OR磁共振OR功能磁共振OR彌散張量成像；英文檢索式：（Schizophrenia OR Schizophrenias OR Schizophrenic disorders OR disorders schizophrenic OR disorder schizophrenic OR Schizophrenic rat OR Schizophrenic neurons）AND（cognition OR cognitive dysfunction OR cognitive dysfunctions）OR（dysfunction cognitive OR congnition impairments）AND（miRNA OR microRNA）OR（MRI OR fMRI OR DTI）。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為符合《國(guó)際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者、精神分裂癥樣小鼠及精神分裂癥樣神經(jīng)元細(xì)胞；②研究?jī)?nèi)容為精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙與微小RNA的相關(guān)性，包括作用機(jī)制、microRNA的表達(dá)量與認(rèn)知功能障礙臨床特點(diǎn)的關(guān)系；③公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)；④文獻(xiàn)觀點(diǎn)準(zhǔn)確詳實(shí)，具有科學(xué)性、前瞻性、創(chuàng)新性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表或重復(fù)檢出的文獻(xiàn)；②無法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)估

嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和篩選。通過閱讀題目及摘要進(jìn)行初篩，再閱讀全文進(jìn)行第二次篩選，之后由第一、二作者進(jìn)行交叉篩選，對(duì)有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)請(qǐng)導(dǎo)師評(píng)估，通過對(duì)最終文獻(xiàn)的針對(duì)性閱讀，找出與本綜述相關(guān)的內(nèi)容進(jìn)行歸納總結(jié)。文獻(xiàn)整體水平較高，但同質(zhì)性較低，故進(jìn)行定性描述。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況

初步檢索共獲取文獻(xiàn)2 113篇，其中英文文獻(xiàn)1 677篇，中文文獻(xiàn)436篇。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙的治療現(xiàn)狀

精神分裂癥的癥狀特征包括陽(yáng)性癥狀（幻覺、妄想、敵對(duì)等）、陰性癥狀（情感遲鈍、情感退縮、情感交流障礙等）及認(rèn)知功能障礙（注意力障礙、記憶力障礙、抽象思維障礙等），目前對(duì)于認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制仍不明確，現(xiàn)階段認(rèn)知功能障礙的治療主要包括三個(gè)方面，其一，服用抗精神病藥；其二，藥物聯(lián)合物理治療；其三，心理治療。目前雖然有多種方法有可能改善患者認(rèn)知功能，但從長(zhǎng)期結(jié)局看，仍無完整、具體的治療方法可以確切達(dá)到改善認(rèn)知功能的效果。

2.3 microRNA的生物學(xué)特性

在非編碼RNA中，microRNA是一類在真核細(xì)胞生物中普遍存在的RNA，位于外顯子和內(nèi)含子之間的基因間隔或內(nèi)含子區(qū)域上，生物體內(nèi)編碼miRNA的基因首先經(jīng)RNA聚合酶Ⅱ或Ⅲ作用形成“初始miRNA”（pri-miRNA），pri-miRNA又在Drosha酶作用下剪切成“前體miRNA”（pre-miRNA），通過轉(zhuǎn)運(yùn)Exportin-5出核，隨后在胞質(zhì)中被Dicer酶（核糖核酸內(nèi)切酶）加工成長(zhǎng)約22個(gè)核苷酸的雙鏈miRNA，之后很快分解為成熟單鏈miRNA［5］。其生物學(xué)效應(yīng)是通過與特定mRNA結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)翻譯來調(diào)控基因表達(dá)，因此，microRNA能夠精確調(diào)節(jié)包括神經(jīng)元在內(nèi)的所有細(xì)胞的增殖、分化、發(fā)育和凋亡，并參與免疫調(diào)控、神經(jīng)元可塑性及信號(hào)傳導(dǎo)過程。其他非編碼RNA包括核糖體RNA（rRNA）、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）、小核RNA（snRNA）及小核仁RNA（snoRNA）等多種RNA也在調(diào)控基因表達(dá)和維持機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育方面起著關(guān)鍵作用，對(duì)蛋白質(zhì)合成產(chǎn)生重要影響［6］。microRNA作為非編碼RNA的重要成員之一，大約有30%的人類基因組基因可能是受microRNA調(diào)控表達(dá)的靶基因［6］，其在腦組織表達(dá)豐富并維持大腦功能。既往研究表明，相較于正常人，精神分裂癥患者外周血或大腦組織中的microRNA表達(dá)存在異常［7］。

2.4 精神分裂癥患者認(rèn)知功能與microRNA

精神分裂癥患者的預(yù)后與認(rèn)知功能改善密切相關(guān)，認(rèn)知功能在很大程度上影響著精神分裂癥患者的社會(huì)適應(yīng)能力及生活質(zhì)量［3］?；诰穹至寻Y與健康人群中microRNA的表達(dá)譜存在差異，而microRNA在腦組織表達(dá)又非常豐富并維持大腦功能［7］，提示精神分裂癥患者認(rèn)知功能可能與microRNA存在聯(lián)系。

2.4.1 miR-195與認(rèn)知功能

研究表明，miR-195調(diào)節(jié)一系列的靶基因及靶蛋白翻譯進(jìn)而影響細(xì)胞的周期、凋亡與增殖［8-10］，基因調(diào)控信號(hào)通路的異常導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡、突觸可塑性下降進(jìn)而引起認(rèn)知功能障礙。研究顯示，精神分裂癥患者腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表達(dá)下降［11］，miR-195 可以下調(diào)精神分裂癥患者大腦額葉皮層的BDNF表達(dá)，也會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能的降低［12-13］。Mellios等［14］研究結(jié)果提示，在精神分裂癥患者大腦前額葉皮層，miR-195和miR-30a能夠特異性地作用在BDNF的3＇UTR端，減少BDNF的表達(dá)。性別方面，目前有研究表明，精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙與性別有關(guān)，僅在女性中發(fā)現(xiàn)miR-195與注意力和延遲記憶力呈負(fù)相關(guān)［15］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，王昉等［16］通過觀察小鼠在水迷宮實(shí)驗(yàn)中行為學(xué)的變化發(fā)現(xiàn)，LNA-miR-195抑制內(nèi)源性miR-195，導(dǎo)致小鼠在Morris水迷宮中的潛伏期延長(zhǎng)，穿越平臺(tái)位置的次數(shù)明顯減少，實(shí)驗(yàn)的72小時(shí)內(nèi)小鼠從平臺(tái)上跳下的時(shí)間縮短，均提示記憶力下降，提示miR-195對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能具有重要作用。然而其他與細(xì)胞信號(hào)通路相關(guān)機(jī)制的研究目前仍較匱乏，進(jìn)一步進(jìn)行作用通路的研究仍然具有重要意義。

2.4.2 miR-124與認(rèn)知功能

大腦中miR-124表達(dá)非常高，其通過對(duì)靶基因的降解和抑制，進(jìn)而調(diào)控靶蛋白的翻譯，參與對(duì)目標(biāo)基因的調(diào)控。既往研究顯示，miR-124調(diào)控環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）基因，磷酸化的CREB可以促進(jìn)其下游效應(yīng)蛋白BDNF的表達(dá)，提高神經(jīng)元的敏感性，從而促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化，有利于神經(jīng)再生［17］。上調(diào)的miR-124靶向調(diào)節(jié)CREB，抑制BDNF-TRκB-ERK通路使神經(jīng)干細(xì)胞的增殖受影響而失去神經(jīng)保護(hù)作用，進(jìn)而對(duì)學(xué)習(xí)記憶、細(xì)胞的增殖與分化、基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生影響［17-18］。而Gong等［19］研究表明，RGS4 基因的單 核 苷 酸 s10759［s10759（RGS4）］可能會(huì)增加miR-124對(duì)精神分裂癥的敏感性，通過miR-124的結(jié)合增加對(duì)精神分裂癥的易感性產(chǎn)生影響，CREB基因?qū)φJ(rèn)知功能的調(diào)節(jié)發(fā)揮了重要作用，BDNF與精神分裂癥的高度相關(guān)性如前所述，而二者均與miR-124的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，而有研究表明，miR-124與認(rèn)知功能和社會(huì)功能呈負(fù)相關(guān)［17］。綜上所述，miR-124的異常變化與精神分裂癥患者的認(rèn)知功能損害密切相關(guān)，相關(guān)通路的研究有待進(jìn)一步深入。

2.4.3 miR-16與認(rèn)知功能

Yelick等［20］對(duì)精神分裂癥組及健康對(duì)照組外周血的miRNA進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，精神分裂癥患者外周血miR-16表達(dá)低于健康對(duì)照組，且miR-16的降低與認(rèn)知功能下降及社會(huì)功能障礙具有相關(guān)性。目前miR-16在精神分裂癥患者認(rèn)知障礙的關(guān)系研究尚處于初級(jí)階段，結(jié)果也需要得到更多驗(yàn)證。

2.4.4 miR-137與認(rèn)知功能

律東等［21］研究表明，miR-137基因rs1625579基因多態(tài)性可能與中國(guó)漢族精神分裂癥患者工作記憶能力相關(guān)。采用精神分裂癥簡(jiǎn)明認(rèn)知評(píng)估測(cè)驗(yàn)量表（Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia，BACS）分別對(duì)TT、TG、GG基因型人群進(jìn)行分析，結(jié)果顯示TT型患者的數(shù)字序列評(píng)分低于GG和GT基因型患者，語(yǔ)義流暢性測(cè)驗(yàn)、字詞流暢性測(cè)驗(yàn)、言語(yǔ)記憶測(cè)驗(yàn)、代幣運(yùn)動(dòng)、倫敦塔測(cè)驗(yàn)、符號(hào)編碼測(cè)驗(yàn)評(píng)分TT與GG和GT基因型患者顯差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見rs1625579基因多態(tài)性對(duì)認(rèn)知功能障礙有一定的作用。除了rs1625579外，miR-137還有其他的變異體如可變（數(shù)目）串聯(lián)重復(fù)序列4（variable number tandem repeat，VETR4），Mahmoudi等［22］研究表明，相比于沒有認(rèn)知功能障礙的精神分裂癥患者，存在認(rèn)知功能障礙的患者普遍攜帶VETR4，并且出現(xiàn)與認(rèn)知功能障礙相關(guān)的大腦形態(tài)學(xué)改變，如較厚的左顳下回和較深的右后中央溝。這也表明miR-137與精神分裂癥患者認(rèn)知功能有關(guān)。Hill等［23］指出，miR-137與智商、工作記憶和情節(jié)記憶性能降低相關(guān)［24］。但有研究顯示，miR-137不是精神分裂癥的易感基因，不會(huì)直接影響病程的進(jìn)展，但可能影響認(rèn)知和情感加工處理等方面的功能［25］。目前關(guān)于miR-137基因多態(tài)性與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系研究很多，不同的基因型對(duì)應(yīng)的認(rèn)知功能障礙的特點(diǎn)基本上達(dá)成共識(shí)，但其作用機(jī)制仍不明確，可進(jìn)一步對(duì)不同基因型作用的表達(dá)通路進(jìn)行研究，進(jìn)而為臨床治療提供參考。

2.4.5 miR-132/212與認(rèn)知功能

miR-132/212是大腦中最豐富和最主要的功能RNA，具有調(diào)節(jié)多種神經(jīng)元和行為表型的能力，包括突觸可塑性和數(shù)量，突觸傳遞效率，樹突復(fù)雜性和短期記憶及神經(jīng)元的可塑性［26-29］。除神經(jīng)元外，miRNA還控制著發(fā)育中和成熟大腦中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的分化和維持［30-33］。在條件恐懼或Barnes迷宮等行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中，小鼠訓(xùn)練結(jié)束后海馬miR-132表達(dá)顯著增加［34］。在小鼠模型中敲除miR-132/212后突觸的抑制性增加［35］。在前腦神經(jīng)元，miR-132表達(dá)增加有利于提高空間記憶，在邊緣皮質(zhì)和海馬CA1區(qū)，miR-132過度表達(dá)可損傷短期記憶，但對(duì)長(zhǎng)期記憶沒有影響，提示隨著部位和表達(dá)水平的不同，miR-132有雙向調(diào)節(jié)作用［36］。還有研究表明，miR-132對(duì)海馬齒狀回神經(jīng)元樹突的正確生長(zhǎng)十分重要，敲除miR-132后，樹突棘長(zhǎng)度、大小和分支顯著減少，且CA1區(qū)和CA3區(qū)突觸傳遞和LTP也減弱［37-38］。miR-132/212的先天缺乏與空間記憶、學(xué)習(xí)和記憶回憶的缺失有關(guān)。在MK-801誘導(dǎo)的精神分裂癥樣小鼠中發(fā)現(xiàn)miR-132表達(dá)水平下降［39］，這與早期miR-132/212敲除的研究結(jié)果一致［35.37-38］，可以解釋精神分裂癥患者認(rèn)知功能的降低與miR-132表達(dá)下調(diào)有關(guān)。miR-132/212表達(dá)的高低及雙向調(diào)節(jié)作用與突觸的生長(zhǎng)或抑制相關(guān)，進(jìn)而影響患者的記憶能力［36］。未來可進(jìn)一步對(duì)miR-132/212在不同腦區(qū)中的功能進(jìn)行研究，深入分析其對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響。

2.5 miRNA與腦結(jié)構(gòu)和連接之間的關(guān)系對(duì)認(rèn)知功能的影響

認(rèn)知功能障礙是精神分裂癥的核心癥狀之一，腦結(jié)構(gòu)異?？赡苁菆?zhí)行功能障礙的發(fā)病基礎(chǔ)之一［40］。Ohtani等［41］對(duì)27例精神分裂癥患者及27例健康對(duì)照者進(jìn)行MRI研究，結(jié)果顯示精神分裂癥患者前額葉灰質(zhì)中與工作記憶中央控制相關(guān)的區(qū)域體積明顯縮小，由此揭示前額葉灰質(zhì)體積減小與精神分裂癥患者的認(rèn)知功能缺陷有相關(guān)性。關(guān)于miR-137基因rs1625569研究表明，相比于GT基因，TT等位基因在后扣帶回更加活躍，可能進(jìn)一步減弱后扣帶回與前扣帶回/內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)之間的連接，導(dǎo)致精神分裂癥患者工作記憶的損傷［42］。miRNA和腦結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系對(duì)認(rèn)知功能的影響是將微觀基因與宏觀結(jié)構(gòu)相結(jié)合，處于較前沿的研究方向。不同的認(rèn)知腦區(qū)miRNA可能存在不同的濃度變化，基因型的不同也可能導(dǎo)致認(rèn)知功能的差異［42］。未來可能需要更多的數(shù)據(jù)通過計(jì)算機(jī)建立模型進(jìn)行處理分析，進(jìn)一步引入生物信息學(xué)的方法對(duì)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙和腦結(jié)構(gòu)、腦網(wǎng)絡(luò)及基因調(diào)控聯(lián)合進(jìn)行研究。

3 總結(jié)及展望

精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙一直是精神醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重點(diǎn)和難點(diǎn)，本文綜述了與認(rèn)知功能有關(guān)的microRNA相關(guān)研究結(jié)果，但這些研究結(jié)果未考慮患者的病程且未排除抗精神病藥物的影響。同時(shí)，盡管存在血腦屏障，而研究表明microRNA在外周血與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的差異性表達(dá)是一致的［20］。目前對(duì)于認(rèn)知功能相關(guān)靶點(diǎn)作用通路的研究仍匱乏，有研究推測(cè)，上調(diào)的miR-124通過調(diào)節(jié)CREB來調(diào)控BDNF-TRκB-ERK通路，進(jìn)而增加神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［17.43-44］。未來可以進(jìn)一步探索該通路在神經(jīng)細(xì)胞中的傳導(dǎo)與增殖分化的機(jī)制，挖掘miRNA-124的功能特征并探索其上下游作用分子，進(jìn)而找到其他相關(guān)通路，并進(jìn)一步探討microRNA參與調(diào)控精神分裂癥患者認(rèn)知功能的具體分子機(jī)制、microRNA的濃度是否與精神分裂癥病程相關(guān)以及認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度與microRNA水平的關(guān)系等。