我國血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床亞型、診治及預(yù)后分析

陳佳梅 羅波 羅茜茜 蔡高科 董作坤 石薇 陳永順

血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤（intravascular large B?cell lymphoma，IVLBCL）是一類年發(fā)病率不超過0.5/10萬的淋巴瘤，瘤細(xì)胞聚集于小血管或形成微血栓，導(dǎo)致缺血缺氧性改變［1］。基于在日本、美國、加拿大及歐洲等人群的回顧性研究結(jié)果，IVLBCL被分為3個臨床亞型：經(jīng)典型、噬血細(xì)胞綜合征相關(guān)型（hemophagocytic syn?drome，HPS）及皮膚型［1］。既往研究顯示HPS型預(yù)后最差，主要見于亞洲人群，表現(xiàn)為骨髓侵犯伴發(fā)熱、貧血及肝脾腫大［2］；經(jīng)典型和皮膚型主要見于西方人群，皮膚型預(yù)后最好，表現(xiàn)為單純皮損且無輔助檢查異常［3］。IVLBCL臨床表現(xiàn)是否具有地域分布特點(diǎn)尚缺乏共識性認(rèn)識，但仍有研究者采用“亞洲型”這一概念［4］。本文回顧性分析了我國1994—2021年文獻(xiàn)報道的185例IVLBCL，基于我國人群數(shù)據(jù)，探討IVLBCL臨床表型對早期診斷的提示意義，以及對治療和預(yù)后的影響。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

以題目/關(guān)鍵詞/摘要：“淋巴瘤與/并且（血管內(nèi)或親血管性或嗜血管性）”“惡性血管內(nèi)皮瘤病或腫瘤性血管內(nèi)皮瘤病或惡性血管內(nèi)皮增生或腫瘤性血管內(nèi)皮增生”分別檢索知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫；以（（（（China［Affiliation］）OR（Taiwan［Affiliation］））OR（Hong Kong［Affiliation］））OR（Hongkong［Affiliation］））AND（（（（angiotropic lymphom*［Title/Abstract］）OR（intra?vascular lymphom*［Title/Abstract］））OR（malignant angioendotheliomatosis［Title/Abstract］））OR（malig?nant endotheliomatosis［Title/Abstract］））為檢索式，檢索Web of Science和PubMed，檢索時間均為建庫至2021年5月10日。排除重復(fù)文獻(xiàn)，并對相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。納入標(biāo)準(zhǔn)：中文或英文發(fā)表文章，免疫表型為B細(xì)胞淋巴瘤以及臨床病理資料完整。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。連續(xù)變量和分類變量分別用中位數(shù)（范圍）和百分比表示。各組間計數(shù)資料構(gòu)成比的差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P值在0.05左右時采用Fisher精確檢驗(yàn)；單元格理論頻數(shù)1≤T＜5時，用校正χ2檢驗(yàn)；3個或3個以上亞組間計數(shù)資料構(gòu)成比比較時，采用Bonferroni調(diào)整法?？偵鏁r間（overall survival，OS）定義為自診斷至死亡或隨訪截止的時間。Kaplan?Meier法計算生存率，log?rank檢驗(yàn)分析組間生存差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

1994—2021年我國共報道了185例IVLBCLs，診斷時中位年齡為60歲（范圍：24～88歲）。首發(fā)癥狀多樣，包括從非特異性癥狀如不明原因發(fā)熱（fever of unknown origin，F(xiàn)UO）、乏力、體重減輕等到各系統(tǒng)受累癥狀，見圖1A；其中2例患者無癥狀，1例體檢發(fā)現(xiàn)睪丸腫塊，另1例CT檢查發(fā)現(xiàn)腎上腺腫塊。診斷時最常見的伴隨癥狀為B癥狀（106例，57.3%），所有患者均至少有以下1種癥狀：皮損、呼吸系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或其他癥狀，見圖1B～E。皮損主要表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)，紅斑及丘疹，多出現(xiàn)于下腹部和/或下肢（29例，80.6%）。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要為腦循環(huán)障礙所致的局灶性神經(jīng)功能缺損；30例有兩種或兩種以上神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，10例為單一癥狀，4例為脊髓受累表現(xiàn)，見圖1D。

圖1 血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤癥狀高度多樣化Fig.1 Symptoms of intravascular large B?cell lymphoma were highly diversified

2.2 輔助檢查及臨床分型

2.2.1 診斷部位 尸檢確診7例，活檢確診178例，最常見的診斷部位依次為皮膚（40例）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）（29例）、肺（29例）及骨髓（28例）；活檢確診時61.8%（81/131）有2個或2個以上器官侵犯，見圖2。CD20（173/173）、CD79（72/72）及LCA（49/49）陽性率均為100.0%。PAX?5、MUM1、BCL2、BCL6及CD5陽性率分別為95.5%（42/44）、80.5%（62/77）、73.2%（30/41）、53.9%（41/76）及28.1%（18/64）。極少數(shù)表達(dá)T細(xì)胞表面抗原如CD45RO（1/35）、CD30（3/70）、CD10（7/96）及 CD3（7/123）。約 50.9%（57/112）有骨髓侵犯，其中25.9%（29/112）發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞。

圖2 活檢178例血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷部位Fig.2 Diagnostic sites via biopsy for the 178 intravascular large B?cell lymphoma cases

2.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 實(shí)驗(yàn)室檢查無特異性，以貧血和/或血小板減少常見，伴有LDH升高或低白蛋白血癥。57.1%患者合并不明原因發(fā)熱，但感染相關(guān)指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物及自身免疫抗體未見陽性。皮損活檢組與骨髓/肝/脾或肺活檢組的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），未見皮膚型，見表1。影像學(xué)表現(xiàn)高度異質(zhì)性，全身PET?CT檢查示27例中4例陰性，其余22例取高代謝區(qū)活檢并確診，1例拒絕活檢最終經(jīng)尸檢確診，見表2。

表1 不同診斷部位血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Tab.1 Laboratory results of intravascular large B?cell lymphoma with respect to different diagnostic sites

表2 血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤影像學(xué)非特異性表現(xiàn)Tab.2 Nonspecific imaging finds of intravascular large B?cell lymphoma

2.3 治療與預(yù)后

185例患者中102例接受化療，41例接受支持治療，42例治療方案不詳；由于缺乏相應(yīng)的共識指南，化療方案眾多，見表3。中位隨訪6個月（范圍：1～165個月），中位OS（mOS）為11個月（95%CI：3.8～18.2）?；熃M較非化療組mOS顯著延長（未達(dá)到vs2.0個月，P＜0.001），1年生存率也顯著升高（53.4%vs2.7%，P＜0.001），見圖3A。利妥昔單抗（Rituximab，R）聯(lián)合化療組較單純化療組的mOS延長（未達(dá)到vs21.0個月，P=0.002），1年生存率升高（61.8%vs38.7%，P=0.002），見圖3B。

表3 血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤的治療方案Tab.3 Treatment regimens of intravascular large B?cell lymphoma

HPS相關(guān)型與經(jīng)典型臨床表現(xiàn)及預(yù)后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖3C；而CNS侵犯（經(jīng)活檢或影像學(xué)證實(shí)）預(yù)后最差，誤診率達(dá)73.3%。根據(jù)有無CNS受累及HPS分為CNS受累型（35例）、HPS相關(guān)型（29例）和其他型（78例，無CNS受累及無HPS）。CNS受累型預(yù)后較HPS相關(guān)型（2.0個月vs未到達(dá)，P＜0.001）及其他型（2.0個月vs23.0個月，P＜0.001）差，見圖3D。

圖3 不同治療方案及臨床亞型血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤患者的Kaplan?Meier生存曲線Fig.3 Kaplan?Meier survival curves of intravascular large B?cell lymphoma patients with different treatment options and clinical subtypes

CNS受累型不明原因發(fā)熱發(fā)生率（25.7%vs86.2%，P＜0.001），貧血/血小板減少發(fā)生率（50.0%vs100.0%，P=0.004），骨髓侵犯發(fā)生率（21.4%vs93.1%，P＜0.001），以及肝脾腫大發(fā)生率（23.5%vs76.5%，P=0.008）較HPS型低。73.3%的CNS受累型被誤診為非血液系統(tǒng)疾病，確診時一般狀況差。CNS受累型化療率顯著低于HPS相關(guān)型（40.0%vs84.0%，P=0.001）及其他型（40.0%vs83.1%，P=0.001），見表4。

表4 血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤不同亞型的臨床表現(xiàn)及治療差異Tab.4 Clinicopathological and therapy differences between clinical variants of intravascular large B?cell lymphoma

3 討論

本研究中檢索到的我國185例IVLBCL中約61.8%累及2個或2個以上器官，表現(xiàn)為不同器官功能障礙，首發(fā)癥狀高度多樣化。由于瘤細(xì)胞血管內(nèi)生長的特性，病變早期無特異性影像學(xué)表現(xiàn)，后期可在影像學(xué)上表現(xiàn)為腫瘤占位效應(yīng)，提示IVLBCL存在血管外浸潤可能，并非絕對血管內(nèi)生長［5?7］。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果亦缺乏特異性，以血常規(guī)異常、高LDH、低白蛋白血癥為主，因而常規(guī)影像或?qū)嶒?yàn)室檢查對早期病變敏感性差。研究表明血清細(xì)胞因子在血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，如白介素10（interleukin?10，IL?10）通過調(diào)節(jié)免疫抑制微環(huán)境促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長及免疫逃逸［8］。張薇等研究表明血清 IL?10＞95.65 pg/mL時，診斷IVLBCL的敏感度及特異度分別達(dá)80%及100%［9］。

病理是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，對于排除實(shí)體腫瘤性發(fā)熱、自身免疫性發(fā)熱及感染性發(fā)熱的FUO及其他可疑者［10］，需盡早對臨床或影像學(xué)檢查顯示的可疑部位行多次多點(diǎn)活檢。崔旭等［11］報道1例IVLBCL以高熱起病，快速進(jìn)展為呼吸困難；7次血培養(yǎng)、2次骨髓培養(yǎng)、15次痰培養(yǎng)或涂片結(jié)果均為陰性；5次骨髓活檢陰性，經(jīng)第6次骨髓活檢確診。PET?CT檢查在隱匿病灶的早期診斷上具有重要作用，但值得注意的是PET?CT為陰性時也不能排除IVLBCL［12?13］。在40例皮損活檢確診患者中，25例以其他癥狀起病，皮損遲發(fā)，可見基于皮損的活檢存在診斷延遲［14］。研究表明在出現(xiàn)皮損前，行腹壁及雙下肢近端皮膚盲檢有助于早期診斷［15］。

ZHANG等［9］研究顯示85.7%的IVLBCL患者有1個以上結(jié)外器官受累，以骨髓/脾臟、肺及皮膚受累最常見，42.9%有骨髓侵犯，25.7%有HPS。本研究中骨髓侵犯率為 50.9%，介于西方人群的 28%～60%［3，5，16］與日本人群的75%之間［17］。僅25.9%發(fā)現(xiàn)有噬血細(xì)胞，低于MURASE等［17］報道的61%。本研究中經(jīng)典型與HPS相關(guān)型的mOS并無明顯差異。由于中位隨訪時間僅為6個月，本研究化療組mOS未到達(dá)，總體mOS為11個月，低于文獻(xiàn)報道的38.9～63.0個月［16，18］。與FONKEM等［19］研究結(jié)果相似，本研究也發(fā)現(xiàn)CNS受累患者預(yù)后較差，而HPS相關(guān)型預(yù)后較好?？赡苁怯捎贖PS相關(guān)型多合并FUO、血常規(guī)異常，骨髓活檢陽性率高等，從而有利于早期診斷和及時治療。而CNS受累型主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，部分患者甚至快速進(jìn)展為昏迷，可能導(dǎo)致誤診或診斷時一般狀況評分差而不能耐受化療。

IVLBCL治療方案主要參照彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B?cell lymphoma，DLBCL），一般在化療基礎(chǔ)上聯(lián)用利妥昔單抗可顯著提高IVLBCL生存率［20?21］。目前報道的1例腎上腺IVLBCL患者生存期最長，CEOP治療后完全緩解（complete remission，CR）達(dá)165個月［22］。其次為1例肝和骨髓侵犯的患者，CHOP及BOMES治療后CR達(dá)148個月［22］。1例進(jìn)展至白血病的骨髓IVLBCL患者，骨髓內(nèi)淋巴瘤樣細(xì)胞占比達(dá)31%，VDCLP化療后CR達(dá)10個月以上［23］。1例皮膚IVLBCL患者接受3周期氟達(dá)拉濱單藥后達(dá)CR［24］。1例肺IVLBCL患者在接受R?CHOP后行Allo PBSCT，CR達(dá)36個月以上［22］。還有研究報道，6例接受R?CHOP后行ASCT的患者中2例失訪，1例骨髓IVLBCL患者14個月后死亡；2例獲得CR，OS分別為80個月（骨髓IVLBCL）和37個月（子宮IVLBCL）［25?26］。由于CNS受累風(fēng)險高、預(yù)后差，日本一項(xiàng)多中心Ⅱ期單臂研究分析R?CHOP及R?高劑量甲氨蝶呤靜脈化療間期聯(lián)合鞘內(nèi)注射化療的療效，結(jié)果該方案可安全用于IVLBCL預(yù)防性CNS治療，但有效性尚需進(jìn)一步研究明確［27］。

DLBCL作為一類高度異質(zhì)性腫瘤，基于分子遺傳學(xué)特征的精準(zhǔn)預(yù)后分層，已進(jìn)入靶向免疫治療時代［28?29］。最初基于基因表達(dá)譜分型，DLBCL 可分為生發(fā)中心細(xì)胞樣和活化B細(xì)胞樣，可指導(dǎo)Bruton酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）的應(yīng)用。但進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)，基于基因表達(dá)譜的分型未包含驅(qū)動基因，不能解釋靶向治療反應(yīng)的異質(zhì)性。2020年WRIGHT等［29］提出了基于發(fā)病機(jī)制驅(qū)動基因的七種LymphGen基因分型，根據(jù)遺傳學(xué)改變選擇精準(zhǔn)靶向治療。目前有研究報道PD?1或PD?L1單抗、BTKi、新型抗體藥物偶聯(lián)物（靶向CD30）或雙靶向藥物等均有可能是IVLBCL潛在的治療靶點(diǎn)［30?31］。

綜上所述，IVLBCL是一類可進(jìn)行性累及多器官的系統(tǒng)性疾病，臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性。隨著腫瘤靶向、免疫治療進(jìn)展，分子分型較臨床分型能更精確預(yù)測預(yù)后，將IVLBCL分為某一具體臨床亞型可能存在局限性。本研究存在隨訪時間較短、分子病理特征及全程治療管理數(shù)據(jù)不完整的缺陷，亟需多中心回顧性研究或前瞻性研究闡明IVLBCL的分子遺傳學(xué)特征，以指導(dǎo)臨床治療決策。最佳化療方案、干細(xì)胞移植、預(yù)防性CNS治療、新型靶向免疫治療等在IVLBCL的應(yīng)用也有待進(jìn)一步探索。