針刺治療肥胖模型大鼠機(jī)制研究進(jìn)展*

王麗華,黃 偉，李 佳，周仲瑜△

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢 430061)

單純性肥胖是由于機(jī)體熱量攝入大于消耗而造成體內(nèi)脂肪積聚過(guò)多，實(shí)測(cè)體重遠(yuǎn)超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體重的慢性代謝性疾病[1]。隨著現(xiàn)代社會(huì)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活方式的改變，肥胖的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)，最新流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)到2020年，我國(guó)肥胖人數(shù)可能超過(guò)美國(guó)，而到2030年全球超重人口將突破21.6億[2]。伴隨肥胖癥出現(xiàn)的多種并發(fā)性疾病如2型糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥等也影響和困擾著人們的健康和生活。相關(guān)研究證明，肥胖癥患者患動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病和乳腺癌等代謝疾病的幾率大大增加。針灸作為一種綠色減肥方法，可以通過(guò)多條途徑來(lái)改善肥胖的一系列癥狀，目前研究報(bào)道已證實(shí)針灸能夠有效調(diào)節(jié)下丘腦的攝食中樞[3-4]、促進(jìn)胃腸的消化功能[5]、改善神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)[6-7]，影響能量的消耗。

近10年來(lái)，有關(guān)針刺治療單純性肥胖相關(guān)實(shí)驗(yàn)類的機(jī)制研究逐漸涌現(xiàn)，本研究對(duì)針刺治療單純性肥胖模型大鼠的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納、總結(jié)與分析，對(duì)篩選出來(lái)的文獻(xiàn)從肥胖大鼠模型、針刺方法和穴位的選擇以及針刺改善肥胖病的相關(guān)生物因子這3個(gè)角度進(jìn)行分析，并對(duì)涉及到的主要相關(guān)生物因子展開(kāi)綜述。

1 方法

1.1 資料來(lái)源

選用收錄于中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)以及PubMed英文數(shù)據(jù)庫(kù)中近10年的針刺治療肥胖模型大鼠的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

檢索詞“(針or針灸or針刺or電針or溫針)And(肥胖or單純性肥胖or減肥)And“實(shí)驗(yàn)”用于中文數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索；“obesity、acupuncture、acupuncture and moxibustion、electroacupuncture”等用于PubMed英文數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索。檢索時(shí)限：從2007年至今，采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索針刺治療肥胖模型大鼠的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選

通過(guò)在CNKI中文數(shù)據(jù)庫(kù)中按照中文檢索詞進(jìn)行檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)213篇(包括期刊、學(xué)位論文),仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)后篩選針刺治療肥胖模型大鼠的相關(guān)文獻(xiàn)45篇。通過(guò)在Pubmed英文數(shù)據(jù)庫(kù)中按照檢索詞進(jìn)行檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)42篇，仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)后篩選獲得相關(guān)文獻(xiàn)6篇，共計(jì)51篇。

2 結(jié)果分析

納入的51篇相關(guān)文獻(xiàn)中，從肥胖大鼠模型的選擇、針刺方法及穴位的選擇和針刺減肥的機(jī)制3個(gè)方面進(jìn)行總結(jié)、分析，具體結(jié)果如下。

2.1 肥胖大鼠模型的選擇

納入的51篇文獻(xiàn)中，單純性肥胖動(dòng)物模型的建立可以獲得以下一些數(shù)據(jù)：高脂飲食誘導(dǎo)型肥胖動(dòng)物模型47篇，谷氨酸鈉注射法肥胖動(dòng)物模型2篇，高脂高糖飲食誘導(dǎo)型肥胖動(dòng)物模型1篇，高脂飲食+谷氨酸鈉注射法肥胖動(dòng)物模型1篇。綜上所述，目前科研人員在研究單純性肥胖病的過(guò)程中，以高脂飲食誘導(dǎo)型肥胖動(dòng)物模型為主。

糖、脂、蛋白質(zhì)作為人體三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，通過(guò)相互轉(zhuǎn)換為正常的生命活動(dòng)提供能量。根據(jù)機(jī)體的需要在攝入糖、脂、蛋白質(zhì)的時(shí)候應(yīng)按照一定比例合理攝入，高糖、高脂、高蛋白的食物往往不利于健康。食物是誘導(dǎo)肥胖的主要環(huán)境因素之一，長(zhǎng)期攝入高糖高脂、油炸食物和高能量飲料是當(dāng)前大多數(shù)肥胖癥流行的根源。因此，建立這種肥胖動(dòng)物模型的必備條件就是飼料所提供的能量大大超過(guò)正常生命活動(dòng)所需的能量[8]。

2.2 針刺方法及穴位的選擇

對(duì)針刺治療肥胖模型大鼠的針刺方法統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，電針45篇，手針6篇。所取腧穴經(jīng)統(tǒng)計(jì)可以發(fā)現(xiàn)，“足三里”45次，“天樞”和“三陰交”各19次，“中脘”18次，“內(nèi)庭”16次，“關(guān)元”14次，“豐隆”8次，“曲池”“大橫”4次，“合谷”“內(nèi)關(guān)”“梁門”“脾俞”各2次，“帶脈”“陰陵泉”“肝俞”“建里”各1次。綜上所述，目前科研人員主要選擇足陽(yáng)明胃經(jīng)之“足三里”，配合脾經(jīng)之“三陰交”和任脈之“中脘”“關(guān)元”。

足三里為胃經(jīng)下合穴，“四總穴歌”指出“肚腹三里留”，根據(jù)現(xiàn)代文獻(xiàn)報(bào)道，針刺“足三里”能調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力，胃以腸神經(jīng)系統(tǒng)為轉(zhuǎn)換神經(jīng)元，并由自主神經(jīng)系統(tǒng)所支配,其副交感神經(jīng)系統(tǒng)以促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)的功能為主，針刺有可能是通過(guò)影響胃投射神經(jīng)元中的相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)和受體分子的傳遞來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)胃腸功能的改善，目前潛在的機(jī)制可能是這些神經(jīng)遞質(zhì)和受體分子參與了副交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控胃生理功能的不同神經(jīng)化學(xué)機(jī)制[9]?！叭幗弧睘楦?、脾、腎三陰經(jīng)的交會(huì)穴，脾主升清、肝主疏泄、腎主封藏司二便，與人體的新陳代謝密切相關(guān)?！爸须洹迸R近脾部，正當(dāng)胃部，且為胃之募穴，可健脾利水、調(diào)理腸胃。“關(guān)元”為小腸募穴，“小腸者，受盛之官，化物出焉”。食物的正常代謝與小腸關(guān)系密切；小腸主精微吸收功能，是脾主運(yùn)化和升清功能實(shí)現(xiàn)的重要體現(xiàn)?！白闳铩迸c這三穴配伍可增強(qiáng)能量的消耗，與單純性肥胖病的發(fā)病機(jī)制相吻合。

2.3 針刺改善肥胖病的相關(guān)生物因子

對(duì)納入的51篇文獻(xiàn)中所涉及到的出現(xiàn)頻次較高的單純性肥胖病相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)按頻次從高到低進(jìn)行排序，并對(duì)其類別、在肥胖病中的作用以及文獻(xiàn)中出現(xiàn)的頻次進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，詳見(jiàn)表1。

表1 針刺治療肥胖大鼠模型相關(guān)生物因子作用

從表1中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)階段針刺調(diào)控肥胖發(fā)病機(jī)制主要集中于肥胖相關(guān)生物因子方面，以下對(duì)表1中涉及的近年來(lái)在針刺治療肥胖模型大鼠這一領(lǐng)域研究較深入的肥胖相關(guān)生物因子進(jìn)行分類概述。

3 針刺調(diào)控的肥胖相關(guān)作用因子

3.1 Leptin與肥胖病

瘦素(Leptin)位于7號(hào)染色體上，是脂肪細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種由167個(gè)氨基酸組成的肽類激素，其相對(duì)分子質(zhì)量為16KD[10]。Leptin主要在棕色脂肪組織(WAT)合成和分泌，但在多種組織中表達(dá)，包括胎盤、卵巢、骨骼肌、乳腺上皮、骨髓和淋巴組織[11]。

Leptin與Leptin受體的結(jié)合,在中樞神經(jīng)系統(tǒng),特別是在下丘腦中激活STAT3依賴和非依賴的信號(hào)通路、在維持能量穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)內(nèi)分泌作用和代謝等方面都發(fā)揮了很重要的作用[12]。Leptin主要作用于下丘腦，在肥胖病發(fā)病機(jī)理的早期研究中被認(rèn)為是通過(guò)調(diào)節(jié)腦內(nèi)食欲相關(guān)中樞神經(jīng)元的活動(dòng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受體來(lái)增加飽腹感和促進(jìn)能量消耗來(lái)起作用[13]。據(jù)報(bào)道，下丘腦中存在兩類攝食因子：致厭食肽和促食欲肽，通過(guò)組成的神經(jīng)環(huán)路感受能量存儲(chǔ)的外周信號(hào)，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的攝食行為[14]。近年來(lái)，生理學(xué)研究[15]發(fā)現(xiàn)當(dāng)血清中瘦素水平升高時(shí),瘦素通過(guò)作用于下丘腦使阿黑皮素原系統(tǒng)功能增強(qiáng), 進(jìn)一步激發(fā)一系列的生理反應(yīng) , 從而使交感神經(jīng)興奮性和機(jī)體的耗能加強(qiáng)，攝食減少。此外，Banks等[16]把有放射性標(biāo)記的Leptin經(jīng)靜脈注射后, 經(jīng)過(guò)外周血液循環(huán)最終在大腦組織中檢測(cè)到了75%的標(biāo)記Leptin，表明Leptin主要是通過(guò)作用于腦來(lái)對(duì)攝食和能量代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)的。目前研究[17]證實(shí)Leptin通過(guò)3條途徑進(jìn)入腦內(nèi)：①直接從缺乏血腦屏障的下丘腦弓狀核區(qū)域進(jìn)入腦；②由受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)通過(guò)血腦屏障而進(jìn)入腦；③由迷走神經(jīng)介導(dǎo)傳入孤束核和下丘腦。

基于Leptin在肥胖病中的重要角色，已成為了肥胖病藥物治療的潛在靶點(diǎn)。目前一系列與Leptin相關(guān)的分子正在被作為減肥藥物的靶點(diǎn)進(jìn)行研究開(kāi)發(fā)，如Leptin受體激動(dòng)劑、Leptin增敏劑-蛋白酪氨酸磷酸化酶1B(PTP1B)抑制劑等，將成為未來(lái)肥胖病治療的新希望[18]。

3.2 NPY與肥胖病

神經(jīng)肽Y(NPY)是一種強(qiáng)效的下丘腦促食欲肽，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)。中樞部的NPY普遍存在于大腦皮質(zhì)、海馬、邊緣系統(tǒng)和下丘腦區(qū)域，其中下丘腦是NPY神經(jīng)元最主要的分布部位；外周部的NPY產(chǎn)生于交感神經(jīng)系統(tǒng)，包括交感神經(jīng)節(jié)后腎上腺髓質(zhì)和神經(jīng)元等處，從而協(xié)同去甲腎上腺素影響交感神經(jīng)功能[19]。

NPY調(diào)節(jié)機(jī)體的攝食行為和能量平衡，對(duì)肥胖病的發(fā)病過(guò)程起著關(guān)鍵作用。Clark JT教授等向大鼠的腦室中注射NPY觀察發(fā)現(xiàn)大鼠的食物攝入增加，并且這種作用隨著NPY劑量的增多逐漸增強(qiáng)[20]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖動(dòng)物模型的NPY基因均呈高表達(dá)狀態(tài)，并且肥胖狀態(tài)下更容易激活NPY的釋放，即使對(duì)大鼠進(jìn)行促進(jìn)攝食藥物的處理后也會(huì)激發(fā)NPY基因的高表達(dá)[21]。高表達(dá)的NPY基因進(jìn)一步導(dǎo)致食欲過(guò)剩，機(jī)體為維持能量的平衡狀態(tài)會(huì)增加能量消耗。一項(xiàng)關(guān)于NPY促進(jìn)白色脂肪(WAT)大量堆積的研究結(jié)果顯示中樞性和外周性的NPY均可以通過(guò)促進(jìn)機(jī)體WAT的堆積進(jìn)一步誘導(dǎo)肥胖病的發(fā)生,一方面伴隨BAT在體內(nèi)的含量減少，另一方面BAT的活性受到抑制，均可能是導(dǎo)致肥胖病的潛在機(jī)制[22]。此外，在小鼠下丘腦中調(diào)節(jié)NPY的水平使之過(guò)表達(dá)，3周之后觀察到小鼠的體重顯著增加，且體內(nèi)WAT含量增加接近4倍[23]。

上述一系列研究可以提示NPY的水平是誘發(fā)肥胖病相關(guān)癥狀的一個(gè)重要因素，雖然NPY基因的異常表達(dá)與肥胖病癥狀表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系尚未被完全闡述，但是現(xiàn)階段在肥胖病的臨床藥理學(xué)研究中，NPY受體及其多種亞型已經(jīng)被作為藥品開(kāi)發(fā)的主要方向。有研究者通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)Y1R拮抗劑BMS-193885能夠透過(guò)血腦屏障來(lái)發(fā)揮抑制攝食行為和降低體重的作用，且無(wú)明顯的心血管疾病等伴隨癥狀[24]。目前還需開(kāi)展進(jìn)一步的研究來(lái)闡明其減肥的具體效應(yīng)機(jī)制。

3.3 TNF-α與肥胖病

腫瘤壞死因子(TNF-α)屬于單核細(xì)胞因子，主要在活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞合成分泌，此外，血管平滑肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中也可以產(chǎn)生[25]。一般在生理?xiàng)l件下，肝、脾、腎及胸腺等組織中均有TNF-αmRNA的表達(dá)，TNF-αmRNA在脂多糖(Lipopolysacchcride，LPS)的刺激下，表達(dá)顯著增強(qiáng)，通常即使血中TNF-α濃度極低，血管內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等也可以被激活[26]。

TNF-α作為一種炎性因子，參與廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，主要介導(dǎo)免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)等病理過(guò)程。1993年Forsythe等[27]在肥胖動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)TNF-αmRNA在脂肪細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)的現(xiàn)象，且血清中TNF-α水平明顯升高，首次將慢性炎癥和肥胖病聯(lián)系在了一起。近年來(lái)又有相關(guān)報(bào)道TNF-α通過(guò)旁分泌和自分泌的方式介導(dǎo)產(chǎn)生，此后作用于脂肪細(xì)胞，通過(guò)抑制脂肪合成和促進(jìn)脂肪分解的方式，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞凋亡消失或抑制前脂肪細(xì)胞分化成熟，TNF-α是體內(nèi)脂質(zhì)代謝的重要平衡因子，在不同組織中與多種細(xì)胞因子相互作用從而間接或直接地參與調(diào)節(jié)體內(nèi)糖脂代謝相關(guān)過(guò)程[28]。肥胖病常伴隨多種并發(fā)癥如胰島素抵抗、高血脂等疾病的產(chǎn)生，TNF-α可能是胰島素抵抗發(fā)生過(guò)程中的重要作用因子，在TNF-α與肥胖病關(guān)系的研究中目前主要集中在血清、脂肪細(xì)胞中探討TNF-α的表達(dá)，關(guān)于TNF-α介導(dǎo)的肥胖病等一系列生理病理過(guò)程的機(jī)制還需進(jìn)一步的研究。

4 述評(píng)與展望

針刺治療肥胖病具有副作用小、療效較高的特點(diǎn)，一直以來(lái)被稱為綠色減肥法，但目前其作用機(jī)制仍缺乏深入的研究。通過(guò)對(duì)近10年來(lái)的相關(guān)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行整理，筆者總結(jié)了在今后的機(jī)制研究中可從如下幾個(gè)方面進(jìn)行完善。

4.1 肥胖大鼠模型的選擇

目前研究肥胖病的動(dòng)物模型主要集中在高脂飲食誘導(dǎo)型肥胖動(dòng)物模型，食物被認(rèn)為是導(dǎo)致單純性肥胖病的主要環(huán)境因素，因此高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖模型是最接近臨床上肥胖病發(fā)病的普遍情況。造模成功的標(biāo)準(zhǔn)一般是以造模結(jié)束后高脂飲食組大鼠的體重至少超出普食組大鼠平均體重的20%，但近年來(lái)有些報(bào)道提出，判斷肥胖動(dòng)物是否造模成功的結(jié)局指標(biāo)不應(yīng)單憑體重，應(yīng)根據(jù)肥胖指數(shù)(Lee’s指數(shù))、體重共同的改變和皮下脂肪堆積的程度來(lái)評(píng)判篩選[29]。此外，不同年齡段的幼年動(dòng)物對(duì)高脂飲食的敏感性存在差異，這種差異并非體脂含量的不同，而是集中表現(xiàn)在脂肪在體內(nèi)分布部位的差異，雄性動(dòng)物在前肢的脂肪墊比例大于雌性，生殖器官附近和腹部的脂肪墊比例較雌性小[30]。為研究針刺治療單純性肥胖病的發(fā)病機(jī)制，還需要更強(qiáng)有力的證據(jù)支持來(lái)選擇合適的動(dòng)物模型。

4.2 針刺方法及具體參數(shù)的設(shè)定

現(xiàn)有針刺治療肥胖大鼠模型的研究一般選用GT6805或Hans電針儀，疏密波或連續(xù)波，頻率在2～15 Hz左右，針刺深度多控制在4 mm左右，刺激強(qiáng)度以老鼠身體呈規(guī)律性抖動(dòng)且能耐受的程度為準(zhǔn)，單純手針刺激和電針刺激的留針時(shí)間范圍為10～40 min，多數(shù)選擇留針15 min。納入的51篇文獻(xiàn)中有部分文獻(xiàn)未詳細(xì)描述針刺的具體參數(shù)。隨著針灸診療技術(shù)的不斷規(guī)范化以及對(duì)實(shí)驗(yàn)操作的嚴(yán)謹(jǐn)性要求，期望在此研究的基礎(chǔ)上建立更加完善、規(guī)范的實(shí)驗(yàn)操作和具體參數(shù)的設(shè)定方法，使得未來(lái)相關(guān)實(shí)驗(yàn)的重復(fù)性更高。

4.3 針刺機(jī)制研究的方向

目前存在一種“中樞調(diào)節(jié)定點(diǎn)”理論，該理論對(duì)肥胖的形成有一個(gè)新的認(rèn)識(shí)，能量以及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收、消耗和儲(chǔ)備在體內(nèi)構(gòu)成了一個(gè)精細(xì)復(fù)雜的平衡系統(tǒng)，

從信號(hào)的傳入到傳出中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個(gè)部分共同作用保持著機(jī)體能量和體重之間相對(duì)恒定的狀態(tài)[31]。機(jī)體能量?jī)?chǔ)備的情況(成分和含量)以傳入信號(hào)的方式被中樞神經(jīng)系統(tǒng)感知，繼而刺激垂體發(fā)出信號(hào)，瘦素、神經(jīng)肽等物質(zhì)對(duì)信號(hào)進(jìn)行處理，最終對(duì)能量的攝取及利用進(jìn)行調(diào)節(jié)。

隨著肥胖病及其并發(fā)癥發(fā)病率的不斷升高以及相關(guān)針刺減肥機(jī)制研究的不斷深入，越來(lái)越多潛在的作用靶點(diǎn)被逐漸挖掘出來(lái)。目前針刺治療肥胖病主要關(guān)注在針刺對(duì)下丘腦和脂肪細(xì)胞生物因子上，如促食因子orixin、NPY和抑食因子MC4R、Leptin，今后在開(kāi)展這方面的工作中可將研究視角逐漸轉(zhuǎn)移到離子信號(hào)通路、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體方面上，例如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3(Glut-3)、MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1(CPT-1)及其相關(guān)信號(hào)通路等。

綜上所述，進(jìn)一步規(guī)范化動(dòng)物模型造模成功的標(biāo)準(zhǔn)、針刺操作的參數(shù)指標(biāo)等是研究針刺治療肥胖病作用機(jī)制的前提，如何更加深入的從相關(guān)基因的表達(dá)、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)闡明針刺減肥的調(diào)控機(jī)制將是今后開(kāi)展這方面研究的方向。

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