補腎調周法聯(lián)合腹針臍灸治療排卵障礙性不孕臨床研究

周 群，劉清源，溫明曉，徐獻麗，竇曉青

（浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院婦產科，浙江杭州310018）

不孕癥是一種以12個月的定期無保護性交后無法建立臨床妊娠為特征的疾?。?］。近年來不孕癥已經成為世界性的醫(yī)學和社會問題，發(fā)病率逐年上升。據估計，該病影響了全世界8%～12%的育齡夫婦［1］。不孕癥女性因素主要以排卵障礙和盆腔因素居多，排卵障礙性不孕約占女性不孕癥疾病的25%～30%［2］，成為生殖障礙關鍵問題之一，其中主要包括卵泡發(fā)育成熟障礙和排卵障礙。導致排卵障礙的常見原因有下丘腦性因素，如進食障礙性閉經、特發(fā)性低促性腺激素性閉經等；垂體性因素，如特發(fā)性高泌乳素血癥、垂體腺瘤、Sheehan綜合征等；卵巢性因素，如多囊卵巢綜合征、卵巢早衰、Turner綜合征等；其他內分泌疾病，如腎上腺皮質功能減退癥、甲狀腺功能減退等。如何促卵泡發(fā)育成熟、排出以及受孕是目前研究的關鍵問題，輔助生殖可以解決由于輸卵管疾病和精子數量少所致的生育障礙，但是在減少年齡增長對卵巢功能的影響方面進展甚微。西醫(yī)用藥目前主要通過增加內源性或外源性的促性腺激素調控下丘腦-垂體-卵巢軸的功能活動，促使卵泡發(fā)育成熟。但促排卵藥副作用較多，主要問題有卵子的數量和質量欠佳，胎兒畸形風險上升；子宮內膜容受性低，導致流產率上升；卵巢低反應、卵巢過度刺激綜合征、多胎妊娠和異位妊娠等并發(fā)癥，癌癥潛在風險、抑制自身性腺功能等。

如何提高排卵障礙性不孕患者促排卵治療的受孕率，降低其不良反應，仍然是醫(yī)學界亟于解決的難點和熱點。研究表明中草藥及針灸通過調節(jié)女性生殖系統(tǒng)中相關激素水平，改善卵巢功能，增強子宮容受性，具有特定的靶標作用機制或多靶點作用機制［3］。補腎調周法是20世紀70年代中期夏桂成教授在中藥人工周期療法的理論基礎上，結合中醫(yī)“陰陽轉化”“腎主生殖”“子午流注”“運氣學說”等理論為指導，遵循現代醫(yī)學卵巢周期性變化對子宮功能影響的認識，根據多年理論研究和臨床實踐提出的“補腎調周法”周期性藥物治療的體系［4］。腹針療法是薄智云教授經多年研究創(chuàng)立的以神闕調控系統(tǒng)為核心的一種新的針灸療法，是通過針刺腹部穴位調節(jié)臟腑、經絡及相關部位以達到治療全身疾病的目的，以神網布氣假說為核心形成的一個微針系統(tǒng)，是以中醫(yī)的理、法、方、穴，通過在腹部進行針刺調節(jié)臟腑、經絡治療全身疾病的一種新興方法［5］。本研究根據排卵障礙的病因病機，在“腎主生殖”“沖任學說”等理論指導下，遵循“經絡學說”，結合“補腎調周法”和“腹針療法”，根據月經周期中腎陰與腎陽的轉化、氣血盈虧節(jié)律變化為理論依據，配合月經周期的不同階段（經后期、排卵期、經前期、行經期），治以益腎調經，以養(yǎng)血滋陰、活血補腎、補腎助陽活血調經為基本立法進行補腎調周分期治療，以任脈為中心取穴，以神闕穴為藥灸法部位，以激發(fā)經氣、疏通經絡，促進氣血運行，促進卵泡發(fā)育成熟以及順利排出。本文針對補腎調周法+腹針+隔藥臍灸這一中醫(yī)治療方案對該病的臨床療效進行研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 選取2019年1月—2020年9月就診于浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院不孕不育?？崎T診的423例排卵障礙性不孕患者，隨機分為3組，每組141例。研究組患者年齡（28.4±2.6）歲，不孕時間（4.2±1.1）年；對照組1年齡（28.1±2.5）歲，不孕時間（4.3±1.2）年；對照組2年齡（28.2±2.5）歲，不孕時間（4.2±1.2）年。3組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.1.2 診斷標準

1.1.2.1 西醫(yī)診斷標準 ①不孕癥診斷標準參照《婦產科學》［6］：有正常性生活、未經避孕l(wèi)年而未妊娠者，稱不孕癥。未避孕而從未妊娠者稱原發(fā)性不孕；曾有過妊娠而后未避孕連續(xù)1年不孕者稱繼發(fā)性不孕。②排卵障礙性不孕癥標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］第一輯擬訂：基礎體溫連續(xù)記錄呈單相3個月以上；陰道脫落細胞涂片檢查無明顯周期性變化；宮頸黏液結晶檢查無周期性變化，無橢圓體出現；月經前6天子宮內膜檢查無典型分泌期變化；系列B超監(jiān)測無排卵征象；血、尿孕酮水平低于黃體期水平。以上6項中具備2項者可診斷為無排卵。

1.1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］《婦產科學》［6］擬訂相關證候診斷標準。腎虛證：①婚久不孕；②月經后期，量少，色紅或淡紅，無血塊，帶下少；③腰膝酸軟；④頭暈心悸或耳鳴；⑤五心煩熱，咽干口渴，夜寐差；⑥性欲淡漠，精神疲憊，畏寒肢冷，小便較頻；⑦舌紅或淡紅，苔少；脈細或細數。以上①項必須具備，加其余一項即可診斷。兼證：肝郁：①月經先后不定期，量少，色紅，有小血塊；②小腹作脹；③經前乳脹；④情志異常；⑤舌紅苔薄黃，脈細弦。血瘀：①月經先期，量或多或少，色紫紅，有血塊；②經前、經行腹痛；③舌紫黯，甚有瘀點，脈弦澀。痰濕：①月經后期，色淡紅，帶下黏稠；②胸中泛惡；③形體肥胖；④舌苔白膩，脈滑。以上各項中具備3項即可診斷。

1.2 治療方法

研究組：以補腎調周法中藥口服+腹針+隔藥灸臍。服藥方法及分期根據患者不同的月經周期時間，確定各期不同的服藥時間：月經期多為4 d（經期不足4 d，仍服4 d經期藥），卵泡期多為7 d，排卵期為（4±2）d，黃體期為（l2±2）d。經后期（卵泡期）：滋陰養(yǎng)血，補養(yǎng)肝腎，促進卵泡生長發(fā)育，常用歸芍地黃湯加減。經間期（排卵期）：補腎調氣血，常用補腎促排卵湯加減。經前期（黃體期）：補腎助陽，常用硫麟珠加減。行經期（月經期）：活血理氣調經，使月經正常來潮，常用五味調經湯加減［4］。1劑水煎服，2次/d，早晚飯后1～2 h服。

隔藥灸臍法藥物組成：主要有五靈脂、白芷、川椒、熟附子、食鹽、冰片等，將藥物超微粉碎混合密封備用。操作方法：予75%酒精消毒臍部，以溫開水調和面粉制作成面圈。制作方法：將清水（約25±0.5）g與面粉（55±0.5）g混合均勻，制成圓餅狀（直徑約7 cm，高約2 cm，質量約80 g），中間挖一孔洞（直徑約2 cm）類似肚臍大小。將面圈繞臍一周，先取少量冰片置于臍部，再取上述制好的藥末3 g均勻填滿臍部，將大艾柱（艾柱大小與面圈內徑相同，直徑約2 cm，高約1.5 cm左右）置于藥末上，連續(xù)施灸10壯，灸完后予醫(yī)用膠布固封臍部，2 d后自行揭下。經期第7天開始每周1次。

腹針取穴運用引氣歸元（中脘、下脘、氣海、關元，直刺1～1.5 cm）、腹四關（雙側滑肉門、外陵，直刺1～1.5 cm），大橫（雙，直刺1～1.5 cm），氣穴（雙，直刺1～1.5 cm），歸來（雙，直刺1～1.5 cm），子宮穴（雙，直刺1～1.5 cm）。具體操作方法：患者取平臥位，先對針刺穴位進行常規(guī)消毒，然后使用規(guī)格為0.22×25 mm的“漢醫(yī)”牌一次性無菌針灸針，垂直于皮膚進針，過皮后緩慢刺入至相應深度，各穴位均不做手法。經期第7天開始，每3 d 1次。

對照組1：口服克羅米芬膠囊（商品名法地蘭，塞浦路斯高特制藥有限公司生產，批準文號：H20040352），于月經第5天開始，每天服50 mg，連用5 d，連續(xù)服用3個月為1個療程。若月經延遲或不定期者，予地屈孕酮片（商品名：達芙通；生產廠家：Abbott Biologicais B.V.，10 mg/次，2次/d，口服10 d）行撤退性出血，再于月經第5天口服克羅米芬膠囊。對照組2：補腎調周法中藥內服（同研究組）+克羅米芬膠囊口服。

1.3 觀察指標

1.4 樣本量計算

采用PASS11.0軟件進行樣本量估算。根據預試驗研究結果得知，研究組、對照組1、對照組2每組20例，受孕成功率分別為65%、45%、50%。在α=0.05，檢驗效能1－β=0.8的條件下，3組按照1∶1∶1比例分配。根據兩獨立樣本率比較的樣本量公式進行計算，研究組與對照1組每組需要74例，研究組與對照組2每組需要134例。兩者取較大值，故每組需要134例，考慮脫落5%，故每組需141例。

入選423例患者隨機分為3組，每組141例。方法：入選423例患者依次編為1－423號，用SPSS產生隨機數，對這423個隨機數編秩次，秩次為1～141的隨機數對應的患者編號歸為研究組，秩次為142～282的隨機數對應的患者編號歸為對照組1，秩次為283～423的隨機數對應的患者編號歸為對照組2。

兩獨立樣本率比較的樣本量估算公式如下：

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P〈0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患者治療前后血清性激素含量比較

治療前，3組患者血清性激素含量比較，差異無統(tǒng)計學意義。治療后，3組患者T、LH、FSH含量降低，E2含量升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P〈0.05）；治療后，研究組與治療組1、治療組2 FSH、T、E2含量比較差異有統(tǒng)計學意義（P〈0.05）。結果見表1。

表1 3組患者治療前后血清性激素含量比較 （±）s

表1 3組患者治療前后血清性激素含量比較 （±）s

注：與本組治療前比較，1）P〈0.05；與研究組比較，2）P〈0.05

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2.2 3組患者治療后排卵率比較

3組治療后排卵率比較差異無統(tǒng)計學意義。研究組與對照組1比較，χ2=1.504，P=0.220，差異無統(tǒng)計學意義；研究組與對照組2比較，χ2=0.380，P=0.538，差異無統(tǒng)計學意義。結果見表2。

表2 3組患者治療后排卵率比較

2.3 3組患者治療后妊娠率比較

3組治療后妊娠率比較，差異無統(tǒng)計學意義。但研究組與對照組1比較，χ2=4.531，P=0.033，差異有統(tǒng)計學意義；研究組與對照組2比較，χ2=1.299，P=0.254，差異無統(tǒng)計學意義。表明研究組妊娠率明顯高于對照組1。結果見表3。

表3 3組治療后妊娠率比較

2.4 3組患者治療后流產率比較

3組治療后流產率比較，差異無統(tǒng)計學意義。但研究組與對照組1比較，χ2=5.582，P=0.018，差異有統(tǒng)計學意義；研究組與對照組2比較，χ2=0.917，P=0.338，差異無統(tǒng)計學意義。研究組流產率明顯低于對照組1。結果見表4。

表4 3組患者治療后流產率比較

2.5 3組患者治療后子宮內膜厚度（Em）及最大卵泡直徑（FD）比較

治療前，3組患者Em、FD比較，差異無統(tǒng)計學意義。治療后，3組患者Em、FD下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P〈0.05）；對照組1、對照組2 Em、FD低于研究組，差異有統(tǒng)計學意義（P〈0.05）。結果見表5。

表5 3組患者治療后子宮內膜厚度（Em）及最大卵泡直徑（FD）比較

3 討論

中醫(yī)學認為腎藏精，主生殖，腎氣盛，則腎主生殖的功能維持正常，卵子作為生殖之精才能正常發(fā)育成熟而排出。吳克明教授認為，腎精是實現腎的生理功能的物質基礎，若腎精不足，導致卵泡的發(fā)育、成熟及排卵障礙，引起月經稀發(fā)、量少，甚或閉經、不孕等；或有虛中挾實者，則以瘀血、肝郁、痰濕較為常見［8］。孫紅等［9］認為本病腎虛為主，若腎陰虧虛，腎精不長，卵子失養(yǎng)；或腎陽不足，無力鼓動、轉化，均可使卵子生長、成熟及排出障礙。馬月香［10］認為腎虛血瘀是排卵障礙性不孕的主要原因，腎虛是主要病理機制，血瘀是主要病理表現，是一直貫穿始終的重要因素。研究表明補腎活血法在生殖遺傳毒性和致畸及圍產期實驗中，均未發(fā)現不良反應和毒副作用，藥效學實驗證明其對大鼠卵泡發(fā)育與成熟、黃體形成起到明顯促進作用［11］。有系統(tǒng)評價與薈萃分析表明與單獨使用克羅米芬組相比，使用針灸作為單一療法顯著提高了妊娠率［12］。另有研究表明電針干預可降低多囊卵巢綜合征（PCOS）大鼠血清睪酮（T）、黃體生成素（LH）和抗苗勒管激素（AMH）含量，并上調卵巢磷脂酰肌醇三激酶（PI3K）和絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT），通過抑制自噬作用改善無排卵性不孕癥［13］。有學者對針灸治療不孕癥的臨床研究行Meta分析得出結論，整個月經周期都可取用任脈腧穴，任脈腧穴使用規(guī)律主要集中在腹部，有關元、中極、氣海、神闕、中脘、曲骨及石門［14］。綜上所述，腎陰癸水是卵子發(fā)育的物質基礎，腎陽是卵子生長的動力，痰濕、瘀血、肝郁等易導致沖任失調，故腎虛沖任失調是排卵障礙的根本病機，中藥及針灸對排卵障礙的認識及治療具有特色和優(yōu)勢。

本研究根據排卵障礙的病因構建診療思路，尋找中醫(yī)針、藥、灸為切入點，“藥之不入，針之不到，必須灸之”，藥、針、灸聯(lián)合，設計補腎調周法+腹針+隔藥臍灸這一中醫(yī)治療方案。該研究通過補腎調周法分期治療，經后期血?？仗摚庨L陽消，以陰長為主，治療以養(yǎng)血滋陰為主；排卵期重陰必陽，治療重在活血通絡，促進重陰必陽的轉化；經前期陽長陰消，治療以補腎助陽為主；行經期重陽必陰，治療以活血調經為主；并聯(lián)合腹針+隔藥灸臍法幫助激發(fā)人體一身經氣，通過刺激任脈這條陰經之海、胞胎之脈和腹部的一些特殊的腧穴，健脾益腎、調理沖任、補益腎氣、調節(jié)沖任氣血，同時發(fā)揮神闕穴的局部治療作用，促進胞宮的發(fā)育，調整腎-沖任-胞宮機能。研究證明補腎調周法聯(lián)合腹針、臍灸治療排卵障礙性不孕有效，優(yōu)于單純使用克羅米芬治療，對患者的生殖內分泌功能起到整體調節(jié)效果，有利于提高卵巢功能，增強子宮內膜容受性，有助于卵泡發(fā)育成熟且順利排出，提高受孕著床率。

腹針療法其原則是“調理臟腑入手，兼顧經脈局部”，腹針的基礎理論是以任脈為中心取穴，促進卵泡發(fā)育成熟以及順利排出。氣海穴，為諸氣之海，八會穴之氣會，又為之盲原穴，元氣之聚集地，調理氣機運行；關元為任脈與足三陰經的相交之穴，是小腸之募穴，也是脾肝腎三經與任脈的交會穴，具有培固腎本、益精養(yǎng)血之功效，有治療胎前產后婦科疾病的功效，針刺此穴可補腎溫陽、調和氣血治療胞宮之疾。中脘為胃腑之募穴，胃氣聚集之所，下脘屬任脈，既補脾胃、理中焦、調升降又調沖任，四穴引氣以歸元，有以“后天之本補先天”之意?；忾T位于神闕之上，外陵位于神闕之下，此四穴配合取其通補氣血、調達經氣的作用，而且位于腹部具有局部治療作用。氣穴，為足少陰經上的重要穴位，有益氣補腎之用。歸來穴含有復原之意，被稱為穴中當歸，針灸此穴可達到益氣補血的功效。大橫是脾經經穴，左右各一，具有健脾益氣、化濕利水的作用，此穴配合滑肉門、外陵具有健脾益氣、調理沖任的作用。子宮穴是經外奇穴，主要治療女子不孕。諸穴合用，共奏溫補腎陽、調沖通任的作用，符合排卵障礙性疾病腎虛血瘀沖任失調之病機。

神闕灸法又稱臍灸，臍中之穴神闕為任脈、督脈、帶脈及沖脈所過之處?！叭沃靼ァ?，任脈與生殖有密切關系。督脈為“陽脈之?！?，能“總督諸陽”。帶脈“橫繞腰腹周圍，前平臍，后平十四椎”，能“約束諸經”，足部的陰陽經脈都受帶脈的約束。帶脈出自督脈，行于腰腹，腰腹部是沖、任、督三脈脈氣所發(fā)之處，故臍可通過帶脈與足三陰經、足三陽經以及沖、督相聯(lián)系?！端貑枴す强照摗罚骸皼_脈者，起于氣街，并少陰之經，挾臍上行，至胸中而散?！睕_脈為“血?！薄笆浿！?，能通行血脈，調節(jié)十二經氣血，故臍可通過沖脈與十二經相通。臍通過奇經八脈與十二經脈相通，進而同五臟六腑聯(lián)系，乃經絡的總樞，五臟六腑之本，可調節(jié)一身之陰陽。任督沖脈“一源三岐”，皆出自胞中，匯于臍部，“經絡所過，主治所及”，故神闕穴治療婦科病的獨特優(yōu)勢不言而喻。通過隔藥灸臍法可以激發(fā)人體經氣，補益氣血，調節(jié)沖任二脈，同時發(fā)揮神闕穴的局部治療作用。本研究所用灸臍方由溫臍種子方加減而來，既可溫補腎陽，又可引藥入經。隔藥灸臍法，古稱熏臍法、蒸臍法，中醫(yī)外治法的一種，是指將某些藥物做成劑型（如膏、糊、丸、散等）敷于臍部，上置艾柱灸之，以神闕穴為用藥或刺激部位，以激發(fā)經氣，疏通經絡，促進氣血運行，調節(jié)人體陰陽與臟腑功能，從而防治疾病的一種方法。它具有簡、便、驗、廉、捷的優(yōu)點，集中了穴位、灸法、藥物的多重作用。

綜上所述，中藥聯(lián)合腹針、臍灸為排卵障礙性不孕在臨床治療提供了良好的推廣基礎，是一種安全、有效、便捷的治療方法，為傳統(tǒng)中醫(yī)內治、外治聯(lián)合治療婦科生殖疾病提供了依據。但本研究樣本例數過少，研究周期較短，可能存在結果偏倚。