努力了上百年的人工角膜，為何還在路上？

思敏

因角膜變形而失明超過10年的78歲以色列老人Jamal Furani，今年1月重見光明。手術(shù)第二天，他就能認(rèn)出自己的親人，而且可以閱讀文字。

Furani植入了以色列公司CorNeat Vison的人工眼角膜產(chǎn)品K Pro。該手術(shù)目前依然是試驗性的，F(xiàn)urani是10位自愿嘗試者之一。一同參與研究的患者，要么由于某些醫(yī)療原因不適合人的角膜，要么已經(jīng)移植過多次但都失敗了?？梢哉f，人工眼角膜是他們恢復(fù)視力的唯一希望。

波士頓Ⅰ型人工角膜結(jié)構(gòu)示意

資料來源：根據(jù)公開資料整理

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，每年有200萬人因為角膜原因失明。《中華眼科雜志》的數(shù)據(jù)也顯示，在中國的盲人群體中，有1/4的致盲原因為角膜盲，這是僅次于白內(nèi)障的第二大致盲疾病。在這些患者里，絕大多數(shù)人可以通過角膜移植手術(shù)來重新獲得視力—他們需要的是一副新的角膜。

角膜，位于眼球的最前端，是一層透明薄膜，上面是排列緊密的膠原纖維。有人把角膜比喻為“書的封皮”，而更形象的比喻是，如果將人眼看作一臺相機，角膜相當(dāng)于鏡頭。定焦的角膜可以和變焦的晶狀體共同作用，將視像投射于視網(wǎng)膜之上。感染、損傷均會造成這層薄膜失效?；颊吣軌蜃龅氖窃谘蹘熘袑で筮m合自己的新角膜。

目前，全球的角膜移植手術(shù)仍然以同種異體為主，即以健康的角膜替換受損的角膜。根據(jù)市場研究機構(gòu)Allied Market Research（AMR）今年6月發(fā)布的報告，在角膜移植的類型方面，2019年，全球范圍內(nèi)的同種異體移植市場份額最高，占據(jù)當(dāng)年總份額的近4/5。

這些健康角膜的來源正是眼庫。美國眼庫協(xié)會的資料顯示，摘除后的角膜可以利用保存液等技術(shù)儲存14天。角膜移植對配型要求不高，可以集中儲存和發(fā)放，但供應(yīng)緊張仍然是大問題。

人工角膜材料的探索歷史

資料來源：華醫(yī)資本

據(jù)華醫(yī)資本的數(shù)據(jù)，中國有不到20個眼庫，每年收到的捐贈角膜數(shù)量約為2000副，而每年需要做角膜移植手術(shù)的患者達(dá)到30萬例以上。2015年《我國角膜移植術(shù)專家共識》的數(shù)據(jù)顯示，中國每年完成的角膜移植手術(shù)約5000例。也就是說，只有不到2%的患者能完成手術(shù)，并且手術(shù)者中只有不到一半能用上捐贈角膜，如果出現(xiàn)排斥反應(yīng)或是產(chǎn)生角膜融解問題，就需要采用人工角膜。

根據(jù)CorNeat Vision的介紹，由多孔合成材料制成的人工角膜KPro在植入后可替換變形或者不透明的原角膜。KPro會刺激眼內(nèi)的細(xì)胞增殖，最終，人工角膜可以和眼球長到一起，而且不會引發(fā)排異反應(yīng)。

CorNeat V ision是一家成立于2 015年的醫(yī)療器械初創(chuàng)企業(yè)，它的代表產(chǎn)品除了人工角膜KPro，還一種叫作EverPatch的產(chǎn)品，是一種合成物質(zhì)的鞏膜植片，用于眼科手術(shù)。目前，這家公司已募資1230萬美元。如果接下來的人工眼角膜試驗性手術(shù)依然順利，公司在今年年末還會開展更大規(guī)模的試驗。

但業(yè)界對于CorNeat Vision的最大質(zhì)疑在于，這次獲得成功的試驗的志愿者，并非臨床中的理想年齡，不利于長期觀察。并且它還沒有足夠多的臨床數(shù)據(jù)來論證產(chǎn)品的性能優(yōu)勢，也尚未正式獲得上市許可。

對于CorNeat Vision來說，它接下來要過的關(guān)卡是在臨床試驗后獲得歐洲的CE標(biāo)識、美國的FDA許可和中國NMPA的許可，這樣其產(chǎn)品才有可能面向市場，經(jīng)受更多的考驗。

人工角膜并不新鮮，市場上已經(jīng)有了數(shù)個成熟玩家。它的概念始于1789年，法國眼科醫(yī)生Guillaume Pellier de Quengsy第一次提出人工角膜的說法，到19世紀(jì)中期，角膜手術(shù)有了正式記載，那時的手術(shù)材料還是玻璃這樣的物品。玻璃雖然透明、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，但它材質(zhì)堅硬且不夠柔軟，容易在角膜實質(zhì)層連接處產(chǎn)生拉力，造成角膜壞死等術(shù)后并發(fā)癥。隨著生物材料學(xué)的興起，玻璃這類無機材料逐步被聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）這樣的有機材料替代。PMMA，俗稱為有機玻璃，它另一個廣為人知的名字是亞克力。

按照已有產(chǎn)品的分類，如今市場上的角膜通常分為兩大類，一類是生物眼角膜，比如豬、魚鱗等;一類是以生物材料為主體的非生物人工角膜，常用的鏡柱材料即PMMA，支架材料則采用陶瓷、羥基磷灰石等物質(zhì)。

2015年，由中國再生醫(yī)學(xué)團隊研發(fā)的艾欣瞳獲批上市，這是全球首個生物工程角膜。艾欣瞳上市次年，由冠昊生物研發(fā)的優(yōu)得清也獲批上市，這兩款產(chǎn)品均取材于豬角膜，產(chǎn)品價格在1.5萬至2萬元。按照二者不同的臨床標(biāo)準(zhǔn)，艾欣瞳的愈合率達(dá)94%，優(yōu)得清的脫盲率達(dá)83%。

從結(jié)構(gòu)來看，角膜可以分為前彈力層、上皮細(xì)胞層、基質(zhì)層、后彈力層、內(nèi)皮細(xì)胞層5層。其中，基質(zhì)層是角膜的主體，占據(jù)90%的厚度。目前上市的生物角膜產(chǎn)品原始狀態(tài)都是無色透明的，與人體眼球縫合后，會經(jīng)歷蛋白質(zhì)吸水的過程，然后變成乳白色。角膜內(nèi)層的內(nèi)皮細(xì)胞會將生物角膜中的水分吸收，角膜又恢復(fù)到了無色透明的狀態(tài)。能否實現(xiàn)脫盲的關(guān)鍵在于生物材料的張力，如果生物角膜材料本身的組織力學(xué)強度不夠，角膜難以恢復(fù)無色透明的狀態(tài)，也就無法實現(xiàn)脫盲。

兩種角膜移植手術(shù)對比

資料來源：西南證券

由于豬角膜比人角膜厚，這就需要用到特殊的機器將它切割成與人角膜適應(yīng)的厚度。比如艾欣瞳采用的是激光，可以切割成300微米或者500微米的厚度規(guī)格。在制備過程中，為確保豬角膜移植到人體內(nèi)不會產(chǎn)生排異反應(yīng)，需要用工藝將角膜脫細(xì)胞化，并且保留角膜的膠原蛋白纖維結(jié)構(gòu)，這也是這項技術(shù)中的關(guān)鍵。在手術(shù)過程中，醫(yī)生會用干燥處理過的角膜鹽水浸泡，使之變成可以用于手術(shù)的新鮮角膜。

與捐贈角膜不同，生物工程角膜可以極大降低供體可能帶來的傳染病風(fēng)險，因為產(chǎn)品都經(jīng)過了標(biāo)準(zhǔn)化處理。在山東省眼科醫(yī)院院長史偉云看來，它還可以實現(xiàn)角膜供體的商品化供應(yīng)?！耙S持角膜的活性，眼庫里需要保存材料、檢測材料以及保鮮材料等程序，如果每個醫(yī)院都建這樣的裝置要花很多錢。而像豬角膜這樣的生物角膜，公司送過來后，醫(yī)生稍微處理一下就可以用了?！?/p>

但生物角膜目前只能應(yīng)用于板層角膜移植— 這部分患者的角膜沒有損傷到內(nèi)皮細(xì)胞層。

國產(chǎn)生物角膜已在臨床中被證實可靠。就在今年6月9日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院眼科張明昌團隊在《Cornea》雜志發(fā)布了一份人工生物角膜移植10年隨訪情況的報告。報告稱，在10年間，移植后的人工生物角膜在透明性、彈性、抗變形性等方面保持了良好的生物相容性以及物理性能。同時，結(jié)論提及的缺點包括神經(jīng)纖維稀疏分布、厚度減少、硬度低等方面。論文在結(jié)論中稱，生物角膜可以作為一種功能性的角膜基質(zhì)替代物。

除去生物角膜，另一種產(chǎn)品是由高分子材料構(gòu)成的人工角膜，目前臨床上應(yīng)用最廣泛的產(chǎn)品是已問世30余年的波士頓I型人工角膜。從結(jié)構(gòu)上來講，它由一個前板、一個后板和鏡柱構(gòu)成。鏡柱作為光學(xué)元件，前板和后板則作為“支架”部分，角膜植片夾在前板和后板之間。后板通過一個C型的鈦鎖環(huán)可以鎖緊，并且留有許多小孔，使房水（充滿在眼前、后房內(nèi)的一種透明清澈液體）可以通過小孔交換。角膜移植手術(shù)就是將人工角膜以及這樣組裝好的復(fù)合體一起縫合到眼球內(nèi)。

這類角膜優(yōu)勢明顯：沒有生物細(xì)胞，植入后不會產(chǎn)生排異反應(yīng)。但對于這些異質(zhì)材料來說，最大的問題就是與人體組織的不相容性，細(xì)胞不會黏附在材料上，也就是說材料跟人體自身的角膜難以長在一起。如果長期植入在人體內(nèi)，除了容易脫落，還有可能造成感染、后增殖膜等術(shù)后并發(fā)癥。

“非生物人工角膜產(chǎn)品需要長期隨訪。在角膜覆蓋上去之后，短期能看見是沒有問題的。長期來看，人體角膜上皮是不是能蓋住角膜？如果蓋不住的話，角膜的并發(fā)癥會比較多，常見的就是漏水感染?！币呀?jīng)應(yīng)用多年的波士頓人工角膜正是出現(xiàn)了這個問題。史偉云對《第一財經(jīng)》雜志表示，“CorNeat Vision的產(chǎn)品是不是能作為一個人工角膜持久在臨床上應(yīng)用，這還需要進(jìn)一步觀察。”

因此，非生物人工角膜移植目前仍然只是角膜疾病患者的“最后選擇”?！拔覀儾粫?yōu)先采用人工角膜，只會在人的角膜、生物角膜都不行的時候，最后再采用人工角膜?！笔穫ピ普f，“角膜移植突破的關(guān)鍵仍然在于材料學(xué)，怎么樣去找到跟人體適應(yīng)性好的、透明又有彈性的，能對眼球組織有一定抵抗力且耐磨的材料，是未來突破的關(guān)鍵。”

其實，人工角膜的材料已經(jīng)歷數(shù)次改進(jìn)。波士頓人工角膜的“鏡柱-支架”型角膜黏合度較差，可能會導(dǎo)致房水滲漏。比它稍晚出現(xiàn)的美國醫(yī)療設(shè)備公司Addition Technology的AlphaCor采用了一體式結(jié)構(gòu)，是一個整體式水凝膠植入物，材質(zhì)不同于波士頓角膜的PMMA，而是采用聚甲基丙烯酸羥乙酯（PHEMA），一些隱形眼鏡會采用這種材質(zhì)來制作。

據(jù)Addition Technology介紹，AlphaCor的角膜外圍有一個納米材料制成的環(huán)形生物床，可以誘導(dǎo)人體角膜上的血管和角膜層間組織長入床體，讓兩者融合生長在一起，避免房水滲漏的風(fēng)險。但AlphaCor和波士頓人工角膜一樣也是高分子材料，因此沒有生物活性，術(shù)后并發(fā)癥仍然很多。

為了解決與人體不相容的問題，研究人員也在探索用自體材料作為人工角膜的支架部分，比如牙齒、耳廓軟骨等組織都曾被當(dāng)作人工角膜的植片材料。從臨床結(jié)果來看，成功率最高、植片存留時間最長的是用牙齒為基底的人工角膜，它是取部分牙齒磨平作為底座部分。與波士頓人工角膜的鈦合板作用相同，牙齒底座是鏡柱的支架。不過由于手術(shù)過程復(fù)雜，全球僅有少數(shù)眼科中心在采用這種人工角膜。

而據(jù)CorNeat Vision公司介紹，其人工眼角膜KPro采用的是一種已獲得專利的不可降解納米纖維，它模擬的是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的微觀結(jié)構(gòu)。人體ECM主要由膠原蛋白、彈性蛋白等物質(zhì)構(gòu)成，主要影響的是細(xì)胞的分化、增殖和黏附。CorNeat Vision稱，這種納米纖維是一種“為周圍細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)的天然生物膠原網(wǎng)”，并且能夠“刺激細(xì)胞的生長，促進(jìn)與眼部周圍組織的融合”。

另有公司獨辟蹊徑，嘗試將3D打印技術(shù)運用到人工角膜制造中。角膜沒有血管，結(jié)構(gòu)和細(xì)胞物質(zhì)相較于其他組織器官更簡單。2018年，英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)的研究人員在《實驗眼科研究》雜志上發(fā)表文章稱，將健康的角膜干細(xì)胞與膠原蛋白以及海藻酸鹽混合，利用這種生物墨水可以打印出角膜。

美國再生醫(yī)學(xué)公司Precise Bio也在做這樣的嘗試。公司官網(wǎng)顯示，其采用的生物墨水是一種由人體組織、生長因子以及其他物質(zhì)共同制成的復(fù)合材料，制作方式是按照角膜的3D結(jié)構(gòu)逐層打印，再在生物反應(yīng)器中用干細(xì)胞來誘導(dǎo)分化，形成結(jié)構(gòu)化組織。不過，紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)的研究停留在概念驗證層面，Precise Bio也只完成了A輪融資，2019年下半年至今，市場上已少有其聲音。

與其他3D生物打印面臨的問題相同，目前3D打印眼角膜的研究仍然難以成功復(fù)制出具備支撐性、復(fù)雜性和完整細(xì)胞密度的組織器官。在應(yīng)用層面，從3D打印到生產(chǎn)真正面向臨床的移植器官都還有很長的路要走。

所有人工角膜研究的最終目的只有一個：不久的將來，因角膜問題失明的人不必再被動等待別人的捐獻(xiàn)，人工角膜將擺脫“最后選擇”的角色，成為患者的一線治療方案，甚至是優(yōu)先選擇。