中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值及其變化率與血小板容積指數(shù)對膿毒癥患兒預(yù)后的預(yù)測價值*

翟娜娜，肖曙芳，李 斌，杭 玲，陳星宇

云南省昆明市兒童醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護(hù)病房，云南昆明 650000

膿毒癥是危重癥兒童死亡的主要原因之一，具有高發(fā)病率、高病死率、高花費的特點，其本質(zhì)為宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙。據(jù)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)每年大約有300萬新生兒及120萬兒童被診斷為膿毒癥，總病死率為11%～19%，其中兒童重癥監(jiān)護(hù)病房(PICU)膿毒癥的病死率為5%～25%[1-2]，且有逐年增加的趨勢，造成了嚴(yán)重的社會負(fù)擔(dān)，因此，膿毒癥已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題[3]。目前尚無經(jīng)過充分驗證的生物標(biāo)志物能夠幫助臨床醫(yī)生盡早、準(zhǔn)確地識別膿毒癥并進(jìn)行治療及預(yù)測預(yù)后。有研究表明，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板容積指數(shù)[平均血小板體積(MPV)、血小板體積分布寬度(PDW)]對于成人膿毒癥的早期診斷及預(yù)后判斷有重要意義[4-5]，但其水平在小兒膿毒癥的病情評估及預(yù)后判斷的臨床應(yīng)用價值尚不完全明確，為此，本研究通過收集PICU診治的膿毒癥患兒為研究對象，對NLR、NLR變化率、MPV、PDW水平與患兒病情及預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行評估分析。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用回顧性分析的研究方法，選取2018年9月至2020年5月昆明市兒童醫(yī)院PICU收治的105例確診為膿毒癥的患兒作為研究對象。入住PICU的膿毒癥患兒，均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會急救學(xué)組制訂的小兒膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<1個月或>18歲；(2)入院后24 h內(nèi)死亡；(3)臨床資料不完整；(4)轉(zhuǎn)院至其他醫(yī)療機構(gòu)或中途放棄治療；(5)存在血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病或長期使用激素、免疫抑制劑。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2病情評分標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)入住PICU第1個24 h最差的臨床資料計算其小兒危重病例評分(PCIS)和第3代小兒死亡危險因素評分(PRISM Ⅲ)[7]。PCIS包括心率、血壓、呼吸頻率、動脈血氧分壓(PaO2)、pH值、血Na+、血K+、尿素氮(BUN)或血肌酐(SCr)、血紅蛋白(Hb)、胃腸系統(tǒng)癥狀(應(yīng)激性潰瘍出血或腸麻痹)，每個項目最高分均為10分，評分越低，患兒病情越危重。PRISM Ⅲ主要包括患兒的血壓、體溫、心率、神志、血氣指標(biāo)、電解質(zhì)、腎功能、血細(xì)胞分析等14項生理指標(biāo)，評分越高表示患兒病情越危重。

1.3監(jiān)測指標(biāo)及方法 (1)入院時、治療48 h后抽取靜脈血，應(yīng)用德國BRAHMS全自動免疫分析儀進(jìn)行降鈣素原(PCT)檢測，血常規(guī)及C反應(yīng)蛋白(CRP)均由本院的檢驗中心完成。(2)患兒入院后均接受膿毒癥規(guī)范治療，并記錄患兒相關(guān)感染指標(biāo)及住院28 d預(yù)后。(3)根據(jù)24 h內(nèi)臨床指標(biāo)最差值計算PCIS及PRISM Ⅲ分?jǐn)?shù)。并計算NLR(NLR=中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù))及NLR變化率[NLR變化率=(48 h NLR-入科NLR)/入科NLR]。

2 結(jié) 果

2.1患兒一般情況 共納入105例膿毒癥患兒。其中男57例(占54.3%)，女48例(占45.7%)；年齡2個月至16歲；呼吸道感染32例(占30.5%)，腸道感染43例(占41.0%)，神經(jīng)系統(tǒng)感染12例(占11.4%)，皮膚感染6例(占5.7%)，膽道感染4例(占3.8%)，泌尿道感染4例(占3.8%)，骨髓腔感染2例(占1.9%)，感染灶不明2例(占1.9%)。存活組82例(占78.1%)，死亡組23例(占21.9%)。存活組與死亡組之間性別、年齡、感染部位比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同預(yù)后膿毒癥患兒的一般資料比較

2.2不同預(yù)后膿毒癥患兒各指標(biāo)水平比較 膿毒癥患兒存活組48 h NLR、NLR變化率、MPV、PDW、PCT水平及PRISM Ⅲ分?jǐn)?shù)均低于死亡組，PCIS分?jǐn)?shù)高于死亡組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而入院時WBC、NLR及CRP水平在兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同預(yù)后膿毒癥患兒各指標(biāo)水平比較

指標(biāo)nPDW(x±s,%)CRP[M(P25,P75),mg/L]PCT[M(P25,P75),μg/mL]PCIS分?jǐn)?shù)(x±s,分)PRISMⅢ分?jǐn)?shù)(x±s,分)全體患者10511.092±1.72647.660(14.670,108.255)5.920(1.010,38.070)80.800±10.0917.495±5.995存活組8210.809±1.56751.735(14.835,107.310)4.605(0.850,30.410)82.488±9.0376.427±5.402死亡組2312.104±1.91644.630(13.020,127.00)45.830(2.300,90.000)74.783±11.50111.304±6.560t/Z-3.332-0.287-3.0583.396-3.646P<0.0010.7740.002<0.001<0.001

2.348 h NLR、NLR變化率、MPV、PDW、PCT水平與PCIS分?jǐn)?shù)、PRISM Ⅲ分?jǐn)?shù)的相關(guān)性 48 h NLR、NLR變化率、PCT與PCIS分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.308、-0.242、-0.262，P<0.05)，48 h NLR、NLR變化率、MPV、PDW、PCT與PRISM Ⅲ分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)(r=0.193～0.346，P<0.05)，MPV、PDW與PCIS分?jǐn)?shù)無相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

表3 相關(guān)性分析

2.448 h NLR、NLR變化率、MPV、PDW、PCT及PCIS分?jǐn)?shù)、PRISM Ⅲ分?jǐn)?shù)對膿毒癥患兒預(yù)后的預(yù)測能力 各指標(biāo)評價膿毒癥預(yù)后的ROC曲線下面積(AUC)值從高到低依次為MPV、48 h NLR、PRISM Ⅲ、PCIS、PCT、PDW、NLR變化率。見圖1、表4。

圖1 各指標(biāo)預(yù)測膿毒癥患兒預(yù)后的ROC曲線

表4 各指標(biāo)對膿毒癥患兒預(yù)后的預(yù)測價值

續(xù)表4 各指標(biāo)對膿毒癥患兒預(yù)后的預(yù)測價值

3 討 論

膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)病房患兒中最常見的死亡原因，早期診斷膿毒癥在臨床工作中具有重要的意義，但目前早期診斷小兒膿毒癥尚缺乏敏感指標(biāo)?，F(xiàn)臨床上多應(yīng)用PCT、CRP、白細(xì)胞介素-6、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、可溶性髓系細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體-1(sTREM-1)、血乳酸值等作為早期診斷膿毒癥、評估病情嚴(yán)重程度、預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)[8-11]，但這些指標(biāo)存在檢測費用高、等待結(jié)果時間長或其靈敏度和特異度存在一定的局限性等問題，在臨床尚不能作為常規(guī)檢測，限制了其應(yīng)用。隨著對膿毒癥的深入研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥不僅是大量且持續(xù)的炎性反應(yīng)過程,其發(fā)病過程還包含長期的免疫麻痹[12]。其中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞在膿毒癥免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。中性粒細(xì)胞是人體內(nèi)數(shù)量最大的白細(xì)胞種群，膿毒癥發(fā)病時其數(shù)量增加最為顯著，能夠反映機體的炎性反應(yīng)情況。但中性粒細(xì)胞的過度激活、延遲凋亡，可導(dǎo)致頑固性的炎性反應(yīng)和器官損傷。而淋巴細(xì)胞能夠反映機體的免疫狀態(tài)，膿毒癥時機體處于免疫抑制階段，其主要特點是淋巴細(xì)胞大量減少所導(dǎo)致免疫功能喪失。而NLR能夠反映機體內(nèi)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞水平的平衡狀態(tài)，近年來被認(rèn)為是診斷和評估膿毒癥患者預(yù)后的重要炎性反應(yīng)標(biāo)志物。目前已有公布的診斷膿毒癥的不同NLR截斷值，然而理想的截斷值仍存在爭議。在一項成人研究中，建議將NLR>5作為診斷膿毒癥的標(biāo)準(zhǔn)[13]。在一項對細(xì)菌性和病毒性肺炎患兒的回顧性研究中顯示，細(xì)菌性肺炎診斷的NLR截斷值為1.7，靈敏度為74.2%，特異度為76.2%[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，入科時兩組間NLR無明顯差異，而死亡組48 h NLR與NLR變化率較存活組明顯升高，48 h NLR預(yù)測膿毒性休克的最佳截斷值是3.916，靈敏度為69.6%，特異度為76.8%，NLR變化率預(yù)測膿毒性休克的最佳截斷值為1.000，靈敏度為43.5%，特異度為81.7%，兩項指標(biāo)的特異度均較強，與PRISM Ⅲ分?jǐn)?shù)特異度相近。PCIS是PICU評估患兒病情危重程度的重要工具，目前被廣泛應(yīng)用于各級醫(yī)療機構(gòu)。PRISM Ⅲ是目前國外最常用的評分工具，在國內(nèi)新生兒的適用性研究較多，但對兒童的研究較少。有研究發(fā)現(xiàn)，相比PCIS，PRISMⅢ更全面，也更適合我國PICU評估預(yù)后[15]。本研究中，48 h NLR、NLR變化率與PRISMⅢ分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，與PCIS分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，48 h NLR、NLR變化率的AUC分別為0.762、0.663，提示較NLR變化率，48 h NLR能夠更準(zhǔn)確地評估患兒病情。膿毒癥需早期診斷并盡早治療，其治療效果需不斷評估，本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組經(jīng)治療后NLR仍繼續(xù)升高，而存活組NLR呈下降趨勢，所以僅憑入科時的NLR無法準(zhǔn)確評估病情，48 h NLR及NLR變化率可能會更好地反映患兒的病情演變，有利于病情嚴(yán)重程度的評估及適時改變治療方案。

近期相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血小板也可參與和調(diào)控膿毒癥中的免疫細(xì)胞功能[16]。血小板容積指數(shù)是一組血小板指標(biāo)，通常由MPV、PDW組成，研究發(fā)現(xiàn)血小板容積指數(shù)可以作為血小板活化的指標(biāo)，并且與活動性炎性疾病之間存在相關(guān)性[17]。MPV是血液中血小板平均大小的量度，研究顯示膿毒癥患者的MPV會增加，推測活化血小板的形狀和大小會發(fā)生變化，而體積增大的血小板在功能、代謝和酶活性上更活躍，可產(chǎn)生趨化因子和細(xì)胞因子，進(jìn)一步促炎、促凝，這可能是膿毒癥患者死亡的主要原因之一[17]。既往有研究顯示，MPV可以預(yù)測患兒細(xì)菌性敗血癥[18]。PDW是反映血小板大小變化的指標(biāo)，有研究已經(jīng)證明，在膿毒癥的早期階段會發(fā)生血小板活化/過度聚集，為了獲得更大的表面，血小板在活化過程中將其盤狀形狀改變?yōu)榍蛐?，同時，偽足形成、偽足的數(shù)量和大小的增加也可能會影響PDW[19]。本研究膿毒癥患兒死亡組MPV、PDW明顯高于存活組，與既往研究結(jié)果相似[5]，其AUC分別為0.773、0.708，均能夠很好地預(yù)測預(yù)后。本研究中MPV、PDW與PCIS評分無相關(guān)性，但與PRISM Ⅲ評分呈正相關(guān)，目前需與其他炎性反應(yīng)指標(biāo)結(jié)合來全面評估病情，以指導(dǎo)治療。

PCT是一種生物標(biāo)志物，能夠診斷膿毒癥和鑒別嚴(yán)重細(xì)菌感染，能夠評估膿毒癥嚴(yán)重程度和病情進(jìn)展情況，并能夠指導(dǎo)抗菌藥物的使用和監(jiān)測治療效果[20]，其被納入《2013年拯救膿毒癥運動》的炎性反應(yīng)指標(biāo)的診斷標(biāo)準(zhǔn)中。然而，在《2016年拯救膿毒癥運動》中，PCT被修訂為膿毒癥預(yù)后而非診斷的推薦生物標(biāo)志物。本研究中膿毒癥死亡組患兒PCT水平明顯高于生存組，預(yù)測預(yù)后的AUC為0.709，有較好的預(yù)測價值，但由于其價格較貴、需靜脈血抽血檢測、結(jié)果回報速度慢等原因，該項目在基層醫(yī)院不易開展，其應(yīng)用受到限制。

綜上所述，膿毒癥患兒病情變化迅速，各指標(biāo)波動幅度大，需尋求一些能夠?qū)崟r監(jiān)測患兒病情變化的指標(biāo)。血常規(guī)檢測目前在臨床上廣泛開展，且具有標(biāo)本易得、費用低廉、檢測速度快等特點，其中NLR、MPV、PDW均可快速獲取。本研究中48 h NLR、NLR變化率、MPV、PDW與PCT、PCIS和PRISM Ⅲ評分具有相近的應(yīng)用價值，有很好的應(yīng)用前景。膿毒癥是一個復(fù)雜的病理、生理過程，單一的炎性反應(yīng)指標(biāo)或單一的一次炎性反應(yīng)指標(biāo)檢測均不能很好地反映患兒病情變化，應(yīng)聯(lián)合使用多個臨床指標(biāo)動態(tài)評估患兒病情，及時調(diào)整治療方案，改善患兒預(yù)后。