高血壓患者中基線體質(zhì)量指數(shù)對癌癥發(fā)病的時變影響

朱晶晶 余勇夫 許慧琳 秦國友,4

1 復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計學(xué)教研室，200032 上海； 2 上海市閔行區(qū)疾病預(yù)防控制中心，201100 上海；3 復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院閔行分院， 201101 上海； 4 復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生安全教育部重點實驗室，200032 上海

高血壓作為心血管疾病和死亡的主要風(fēng)險因素，造成了嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)，全球每年有760萬人死于高血壓[1-2]。同時，癌癥的發(fā)病率和死亡率也已成為一個世界性的公共衛(wèi)生問題，在2017年有2 450萬新病例和960萬人死亡[3]。隨著人口老齡化的發(fā)展，腫瘤合并高血壓的患者大幅增加，越來越多的研究關(guān)注高血壓和腫瘤的內(nèi)在關(guān)系，引出了“腫瘤-高血壓”這一概念。研究顯示，血壓升高會增加癌癥的發(fā)病風(fēng)險和死亡風(fēng)險[4-6]。此外，肥胖作為高血壓和腫瘤共同的危險因素，影響高血壓和腫瘤的發(fā)生發(fā)展[7]。大量流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)升高與常見和較少見的惡性腫瘤風(fēng)險增加相關(guān)[8]。國際上推薦將控制肥胖和降低體質(zhì)量作為預(yù)防和控制高血壓和癌癥的手段。然而，關(guān)于高血壓人群中BMI和癌癥之間關(guān)系的研究相對有限。1項包含363 992名瑞典男性的隊列研究發(fā)現(xiàn)，隨著舒張壓和BMI的增加，患腎細(xì)胞癌的風(fēng)險持續(xù)上升[9]。 此外，先前的研究都使用Cox比例風(fēng)險模型來評估BMI對癌癥發(fā)病影響，基于BMI的效應(yīng)不會隨時間改變這一等比例風(fēng)險假設(shè)。如果將違反PH假設(shè)的時變因素作為與時間無關(guān)的變量納入模型，將會獲得有偏估計，而傳統(tǒng)Cox模型也有可能忽略感興趣的變量僅在特定隨訪時間內(nèi)對結(jié)局的影響。因此，檢測和考慮時變效應(yīng)在建模過程中至關(guān)重要，有助于提供更有價值的隨時間變化的效應(yīng)信息。但是，目前還沒有研究探索在高血壓患者中BMI對癌癥發(fā)生的時變效應(yīng)。在中國，高血壓患者數(shù)量正在逐年增加。因此，本研究進(jìn)行了1項大樣本量的回顧性隊列研究，收集了上海市閔行區(qū)電子健康信息系統(tǒng)(EHR)的數(shù)據(jù)，采用變系數(shù)Cox 回歸模型研究高血壓人群中的基線BMI與癌癥發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，為高血壓患者的體質(zhì)量管理提供建議，以期降低癌癥發(fā)病風(fēng)險、提高生存質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 研究對象

從上海市閔行區(qū)EHR中選取2007—2015年記錄的成年高血壓患者作為研究對象。排除標(biāo)準(zhǔn)：①人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)缺失；②非上海永久登記居民；③基線年齡<20歲或≥85歲；④隨訪時間少于3個月；⑤身高/體質(zhì)量數(shù)據(jù)缺失或BMI極端的數(shù)據(jù)(≥40.0 kg/m2)；⑥其他風(fēng)險因素數(shù)據(jù)缺失。

1.2 研究方法

采用回顧性隊列研究，開始隨訪時間為首次記錄患者的時間，觀察截止時間為2018年12月31日。觀察結(jié)局為癌癥發(fā)生，截尾刪失情況包括失訪、癌癥發(fā)病前死亡及觀察結(jié)束時未發(fā)生癌癥的患者。EHR記錄了患者的基線信息和隨訪狀態(tài)，包括性別、年齡、自我報告的身高和體質(zhì)量、主要慢性病家族史、糖尿病綜合征以及吸煙、飲酒和體育鍛煉情況。

1.3 相關(guān)指標(biāo)定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)指南，高血壓定義為收縮壓≥18.67 kPa(140 mmHg)和/或舒張壓≥12.00 kPa(90 mmHg)。糖尿病綜合征定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L (126 mg/dL)或2 h血糖≥11.1 mmol/L (200 mg/dL)。BMI的計算使用登記之日記錄的自報身高和體質(zhì)量。根據(jù)世界衛(wèi)生組織對亞洲人口的BMI的分類建議，將患者分為低體質(zhì)量(<18.5 kg/m2)，正常體質(zhì)量(18.5～22.9 kg/m2)，超體質(zhì)量(23～24.9 kg/m2)，一級肥胖(25～29.9 kg/m2)，二級肥胖(≥30 kg/m2)5組[10]。癌癥發(fā)病參照國際疾病分類ICD-10(編碼C00-D49)標(biāo)準(zhǔn)。所有疾病均由醫(yī)生進(jìn)行確診。吸煙定義為每天吸煙至少持續(xù)1年，包括戒煙。規(guī)律飲酒定義為每周至少2次飲酒持續(xù)1年。規(guī)律鍛煉定義為每周至少進(jìn)行150 min的中等強度運動或75 min的高強度運動。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SAS 9.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。偏態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)(M)和四分位數(shù)(P25,P75)進(jìn)行描述，定性資料采用例數(shù)(n)和構(gòu)成比(%)進(jìn)行描述。Pearson卡方檢驗和Kruskal-Wallis檢驗用于評估不同BMI組患者的基線特征及不同患者的癌癥發(fā)病率。使用有向無環(huán)圖描述變量之間的關(guān)系以識別潛在的混雜因素，二分類變量直接納入模型，多分類變量設(shè)置為啞變量納入模型。使用Cox比例風(fēng)險模型評估高血壓患者中基線BMI對癌癥發(fā)病的風(fēng)險比(HR)及95%置信區(qū)間(CI)。

1.4.1 變系數(shù)Cox回歸模型

基線BMI以正常體質(zhì)量為參照組，通過擬合BMI與時間的限制性立方樣條(restricted cubic splines，RCS)函數(shù)來評估其是否滿足等比例風(fēng)險(proportional hazards，PH)假設(shè)[11]。公式如下：

h(t)=h0(t)exp{β1BMI+β2BMIt+β3BMIS(t)+βX}，

式中，h(t)是在危險因素X的影響下，t時刻的風(fēng)險函數(shù)；h0(t)是所有自變量為0時；t時刻的基準(zhǔn)風(fēng)險函數(shù)；X表示混雜因素；t表示隨訪時間；S(t)表示立方樣條時間函數(shù)的非線性部分；ti(i=1,2,3) 表示3個節(jié)點所在的時間，節(jié)點放置在第10、50和90百分位數(shù)。在此過程中進(jìn)行了3次統(tǒng)計檢驗，分別對應(yīng)于3個零假設(shè)和P值。1)H0:β1=β2=β3=0，P<0.05代表BMI與癌癥發(fā)生存在相關(guān)性。2)H0:β2=β3=0，P<0.05代表BMI違反了PH假設(shè)，需要與時間進(jìn)行交互作用。3)H0:β3=0，P<0.05代表BMI的效應(yīng)隨時間呈非線性變化；反之，效應(yīng)呈線性變化，公式為：

h(t)=h0(t)exp{β1BMI+β2BMIt+βX}。

1.4.2 敏感性分析

根據(jù)性別和年齡進(jìn)行分層分析。在敏感性分析中，為了防止新發(fā)和長期高血壓患者對死亡結(jié)局的不同影響，本研究將分析限制在隨訪超過2年的患者中。其次，排除隨訪2年內(nèi)發(fā)生癌癥的患者進(jìn)一步分析以減少可能存在的因果倒置影響。此外，將研究限制在未患有糖尿病綜合征的患者中，因為高血壓在許多方面與糖尿病共享病理生理機(jī)制[12]。最后，由于高血壓的患病率在不同年齡階段顯著不同，研究排除年齡小于40歲的患者以控制年齡的不均衡分布[13]。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征

該研究納入212 394名高血壓患者，其中男性99 038名和女性113 356名，平均年齡62.6(P25，P75：55.3，72.1)歲，小于60歲占40.7%(86 407/212 394)，大于等于60歲占59.3%(125 987/212 394)?；颊咧姓ｓw質(zhì)量、超體質(zhì)量和肥胖者，分別占33.0%、28.5%和32.3%，低體質(zhì)量患者占2.4%，二級肥胖患者占3.8%。與體質(zhì)量正常，超體質(zhì)量或肥胖的患者相比，低體質(zhì)量的高血壓患者有較低的糖尿病合并癥、慢性病家族史、吸煙和飲酒者比例。值得注意的是，體質(zhì)量過輕的高血壓患者平均年齡更大。見表1。

表1 高血壓患者中基線BMI水平的特征描述

表1 (續(xù))

2.2 癌癥發(fā)病率

在9.5(P25，P75：6.2，10.6)年的隨訪時間中，患者癌癥發(fā)病率為10.4%(22 141/212 394)。相比于正常體質(zhì)量、超體質(zhì)量、一級肥胖和二級肥胖,低體質(zhì)量患者具有相對較高的癌癥發(fā)病率，為13.9%。男性相比于女性也有更高的癌癥發(fā)病率，分別為11.1%和9.8%。老年人(≥60歲)的癌癥發(fā)病率為13.0%，要明顯高于中青年患者(6.7%)。見表2。

表2 不同基線信息高血壓患者的癌癥發(fā)病情況

2.3 BMI類別對癌癥發(fā)病的影響

2.3.1 單因素分析

相比于正常體質(zhì)量，超體質(zhì)量、一級肥胖和二級肥胖都對高血壓患者的癌癥發(fā)病風(fēng)險具有時變的保護(hù)效應(yīng)，一級肥胖的HR在10年隨訪中相對穩(wěn)定，而超體質(zhì)量和二級肥胖的HR隨著時間逐漸增加。反之，低體質(zhì)量患者與較高的癌癥發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，HR在隨訪期間逐漸降低，在第10年時危險效應(yīng)不具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 高血壓患者中基線BMI對癌癥發(fā)生的時變效應(yīng)(n=212 394)

2.3.2 多因素Cox回歸分析

(1)基線BMI對癌癥發(fā)病的時變效應(yīng)

通過有向無環(huán)圖識別潛在的混雜因素，最終納入模型的混雜變量包括性別、年齡、心血管家族史、糖尿病家族史、卒中家族史、高血壓家族史、吸煙、鍛煉和飲酒。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)不同BMI類別對癌癥發(fā)病的影響會隨著隨訪時間發(fā)生變化。低體質(zhì)量與隨訪期間較高的癌癥發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，HR從隨訪1年的1.65(95%CI：1.42～1.91)降至隨訪5年的1.30(95%CI：1.19～1.41)，在隨訪10年時其危險效應(yīng)不具有統(tǒng)計學(xué)意義。相比之下，超體質(zhì)量和一級肥胖的癌癥發(fā)病風(fēng)險相比于正常體質(zhì)量更低，超體質(zhì)量的保護(hù)作用在隨訪期間逐漸減弱，隨訪1年和10年的HR為0.86(0.80～0.93)，1.04(0.99～1.08)；而一級肥胖具有較為穩(wěn)定的保護(hù)效應(yīng)，隨訪1年和10年的HR為0.86(0.82～0.90)，0.87(0.83～0.90)。此外，二級肥胖對癌癥發(fā)病的影響與正常體質(zhì)量區(qū)別沒有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

(2)不同性別和年齡層中基線BMI對癌癥發(fā)病的時變效應(yīng)

在按性別和年齡組(<60歲或≥60歲)進(jìn)行的分層分析中，不同BMI類別的這些時變模式與全人群相似。無論是男性還是女性、中青年還是老年患者，都可以在隨訪前5年觀察到低體質(zhì)量對癌癥發(fā)病的危險效應(yīng)。一級肥胖隨時間相對穩(wěn)定的保護(hù)效應(yīng)也可以在各亞組觀察到。見表4。

表4 不同性別和年齡層中基線BMI對癌癥發(fā)生的時變效應(yīng)

2.3.3 敏感性分析

高血壓患者的基線BMI對癌癥發(fā)病的時變影響的敏感性分析結(jié)果見圖1。在敏感性分析中剔除登記后2年內(nèi)發(fā)生癌癥的患者，排除隨訪時間小于2年的患者，控制年齡大于等于40歲及未患有糖尿病綜合征的患者，體質(zhì)量指數(shù)和癌癥發(fā)病之間關(guān)系的變化呈現(xiàn)相似的結(jié)果，即低體質(zhì)量高血壓患者有更高的癌癥發(fā)病風(fēng)險，但其風(fēng)險呈下降趨勢；同時也可以觀察到超體質(zhì)量和一級肥胖的HR隨著時間緩慢上升。

3 討論

隨著高血壓患病率在我國逐漸增加，高血壓疾病的健康管理越來越引起重視。本研究利用上海市閔行區(qū)EHR數(shù)據(jù)，采用變系數(shù)Cox模型研究在高血壓患者中基線BMI和癌癥發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，為高血壓患者的體質(zhì)量管理提供建議，降低癌癥發(fā)病率。

本研究發(fā)現(xiàn)在高血壓患者中低體質(zhì)量與較高的癌癥發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，這與以往的研究結(jié)果一致[14-15]。1項包含137 366名參與者的隊列研究顯示，與正常體質(zhì)量相比，男性低體質(zhì)量者胃癌(HR=3.82，95%CI：1.97～7.38)和肝癌(HR=3.00，95%CI：1.36～6.65)的發(fā)病風(fēng)險增加[14]。體質(zhì)量過輕的患者更有可能出現(xiàn)低脂肪組織和瘦肉率，導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低，出現(xiàn)不良結(jié)局[16]。同時，也有研究表明，已存在的嚴(yán)重慢性疾病(糖尿病、慢性心力衰竭等)或癌前病變(胃癌的癌前病變)以及伴隨的不健康生活方式(過度吸煙和飲酒)可能會導(dǎo)致體質(zhì)量降低，影響B(tài)MI和癌癥發(fā)病的關(guān)聯(lián)[17]。因此，我們在進(jìn)一步分析中調(diào)整了吸煙、飲酒、運動，分別排除患有糖尿病合并癥和2年內(nèi)死亡的患者，觀察到的相似結(jié)果表明存在反向因果效應(yīng)的可能性較小。值得注意的是，低體質(zhì)量的不良影響僅在隨訪5年中觀察到，后續(xù)隨訪期間內(nèi)體質(zhì)量的改變可能會影響其與癌癥發(fā)生的關(guān)系。上述隊列研究也表明，在某些特定的癌癥類型中，低體質(zhì)量與高癌癥發(fā)病風(fēng)險之間沒有顯著的關(guān)聯(lián)。因此，我們需要進(jìn)行更深入的研究，納入動態(tài)BMI的變化來探索低體質(zhì)量和不同類型癌癥之間的關(guān)聯(lián)。

A：排除2年內(nèi)發(fā)生癌癥的高血壓患者；B：排除隨訪時間<2年的高血壓患者；C：沒有糖尿病合并癥的高血壓患者；D：排除年齡<40歲的高血壓患者

本研究還觀察到相比于正常體質(zhì)量，超體質(zhì)量和一級肥胖有更低的癌癥發(fā)病風(fēng)險。而二級肥胖對癌癥發(fā)病的影響與正常體質(zhì)量沒有顯著區(qū)別。1項包含31項研究的meta分析表示，對于肺癌、鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，BMI≥25 kg/m2與它們的發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)[18]。有研究表明，體脂和肥胖相關(guān)基因的等位基因可降低癌癥發(fā)病風(fēng)險，而其與BMI增加存在相關(guān)性，這似乎可以為解釋超體質(zhì)量或肥胖降低男性肺癌發(fā)病風(fēng)險提供依據(jù)[19]。此外，較高體質(zhì)量的高血壓患者伴隨著更高的代謝儲備和更好的心肺健康水平，可能導(dǎo)致較低的相關(guān)癌癥發(fā)病率[20]。

目前有關(guān)肥胖與惡性腫瘤相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制仍存在爭議。但是，在高血壓患者中，越來越多的研究表明較高的BMI與患者更好的預(yù)后相關(guān)，即存在“肥胖悖論”[21]。本研究提示高血壓患者中BMI與癌癥之間存在一定的關(guān)聯(lián)，超體質(zhì)量和一級肥胖的患者有更低的癌癥發(fā)病風(fēng)險。在高血壓患者中進(jìn)行進(jìn)一步的隨訪、內(nèi)暴露指標(biāo)的測量及病因?qū)W的探索將有助于更加精準(zhǔn)地探討 BMI與惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性及其機(jī)制的研究。

本研究基于全面高質(zhì)量的數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)，擁有大樣本量人群和長期隨訪時間(中位隨訪時間9.5年)。此外，由于亞洲人和西方人群在體脂比和慢病發(fā)病率上存在差異，研究選擇了更加適合亞洲人口的BMI分類標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)然，本研究也存在一定的局限性。首先，由于本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚，肥胖患者更有可能自覺地尋求治療并在EHR系統(tǒng)中注冊。其次，BMI是身體成分的粗略指標(biāo)。體質(zhì)量指數(shù)相似的個體可能具有不同程度的脂肪或代謝狀況，從而導(dǎo)致不同的健康結(jié)局。本次研究僅收集了BMI的基線信息，隨訪期間BMI的變化可能會影響與癌癥發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)。第三，不同腫瘤間BMI與其發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性存在差異，而本研究沒有對癌癥進(jìn)行分類。第四，高血壓患者的低BMI可能由癌癥前期導(dǎo)致或是健康狀況較差的指標(biāo)，因此與高癌癥發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。但是，敏感性分析排除入組2年內(nèi)發(fā)生癌癥的患者后顯示出與原人群相似的結(jié)果，表明觀察到的低BMI與癌癥發(fā)病的關(guān)聯(lián)受到反向因果關(guān)系的影響較小。

總之，根據(jù)目前變系數(shù)Cox模型的結(jié)果顯示，低體質(zhì)量的高血壓患者與更高的癌癥發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，而超體質(zhì)量和一級肥胖則與較低的癌癥發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。對于高血壓患者的體質(zhì)量管理，應(yīng)盡量控制體質(zhì)量在合理范圍內(nèi)，且更加關(guān)注低體質(zhì)量患者。但在未來尚需進(jìn)一步的研究以探索在高血壓患者中BMI與不同類型癌癥的關(guān)聯(lián)和潛在的生理機(jī)制。