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    肝功能相關(guān)指標(biāo)診斷嬰兒膽道閉鎖的價(jià)值

    2021-07-16 01:18:26殷潤開趙瑞芹付海燕白革蘭李海花殷春蘭石偉娜劉亞麗程麗娟賈霄云李桂桂趙世光李曉雷
    實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2021年12期
    關(guān)鍵詞:淤積敏感度月齡

    殷潤開 趙瑞芹 付海燕 白革蘭 李海花 殷春蘭 石偉娜 劉亞麗 程麗娟 賈霄云 李桂桂 趙世光 李曉雷

    河北省兒童醫(yī)院消化科(石家莊050031)

    膽道閉鎖(biliary atresia,BA)以肝內(nèi)外膽管進(jìn)行性炎癥和纖維化為特征,是3 個(gè)月內(nèi)嬰兒膽汁淤積、肝衰竭的重要原因[1-2]。早期診斷BA 可以為患兒爭取最佳手術(shù)時(shí)機(jī),提高存活率[3-4]。術(shù)中膽道造影是其診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但是創(chuàng)傷大[5];十二指腸液檢查準(zhǔn)確性較高[6],但實(shí)施困難;其他檢查如磁共振胰膽管造影(MRCP)、肝膽超聲、肝活檢等也均存在局限性[7-8]。因此有必要探索更加準(zhǔn)確、無創(chuàng)、方便的診斷方法。

    研究[9-10]認(rèn)為,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)可以有效反映膽管損傷,診斷BA 價(jià)值大;直接膽紅素(direct bilirubin,DB)作為淤膽的主要指標(biāo),對診斷亦有重要意義[10-11];總膽汁酸(total bile acid,TBA)反映膽汁酸代謝,在十二指腸液的濃度對診斷BA 的敏感度和特異度分別高達(dá)100%、90.5%[12],而血TBA 的相關(guān)研究較少;谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine amino transferase,ALT)反映肝細(xì)胞損傷[13],其變化與BA 進(jìn)展的關(guān)系不完全明確。目前國內(nèi)外對肝功能指標(biāo)在BA 診斷中作用的研究越來越多,但多數(shù)樣本量偏少或缺乏年齡對照。本試驗(yàn)對544 例膽汁淤積癥患兒血中GGT、DB、TBA、ALT 進(jìn)行分析,同時(shí)進(jìn)行月齡分組,旨在探討上述指標(biāo)診斷不同月齡組嬰兒BA 的價(jià)值。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料選取2013年1月至2020年1月于河北省兒童醫(yī)院診治的膽汁淤積癥患兒544 例作為研究對象。膽汁淤積癥的定義為[14]:DB >1.0 mg/dL 或>17 μmol/L。

    1.2 病因檢查入院后對患兒行如下檢查:(1)EB病毒、巨細(xì)胞病毒抗體和DNA 檢測,甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、單純皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒、細(xì)小病毒B19、弓形蟲等抗體檢測,以及血尿便細(xì)菌培養(yǎng)明確有無感染因素;(2)檢測血氨、乳酸、血糖、血脂、甲狀腺功能、血尿串聯(lián)質(zhì)譜等明確有無代謝紊亂;(3)免疫球蛋白、自身免疫性抗體明確有無自身免疫性疾??;(4)肝膽超聲、腹部CT 或MRCP 明確有無膽管結(jié)石或壓迫性梗阻;(5)考慮血液腫瘤疾病者行骨髓穿刺檢查;(6)部分患兒行經(jīng)皮肝穿刺活檢術(shù),術(shù)前征求家長同意,并簽署知情同意書;(7)部分病因仍不明確者行全外顯子組測序;(8)疑似BA 的患兒行腹腔鏡探查,術(shù)中膽管造影確診。

    1.3 分組根據(jù)術(shù)中膽管造影結(jié)果將患兒分為BA 組(268 例)和非BA 膽汁淤積組(276 例)。然后對每組患兒根據(jù)月齡再次分為1 ~2月齡組、2~3月齡組和≥3月齡組。

    1.4 數(shù)據(jù)收集收集患兒入院當(dāng)日或次日晨起空腹血清GGT、DB、TBA、ALT 結(jié)果,評價(jià)這些指標(biāo)對BA 的診斷價(jià)值。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);非正態(tài)分布計(jì)量資料以M(P25,P75)表示,組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)行受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic,ROC)分析,計(jì)算ROC 曲線下面積(area under curve,AUC)及最佳診斷界值。

    2 結(jié)果

    2.1 BA 組和非BA 膽汁淤積組的比較

    2.1.1 兩組一般情況的比較BA 組268 例,其中男159 例(59.3%),女109 例(40.7%)。BA 組膽汁淤積的發(fā)病年齡早于非BA 組(P<0.05)。兩組間性別及就診年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

    2.1.2 兩組生化指標(biāo)的比較BA 組DB、ALT、TBA、GGT 水平均明顯高于非BA 膽汁淤積組(P<0.001)。見表1。

    表1 BA 組和非BA 膽汁淤積組的比較Tab.1 Comparison of BA group and non-BA group M(P25,P75)

    2.1.3 各生化指標(biāo)ROC 曲線分析分別對DB、ALT、TBA、GGT 進(jìn)行ROC 分析,結(jié)果顯示:GGT的AUC 最大,為0.828(95%CI:0.794 ~0.863)。當(dāng)GGT 取值276 U/L 時(shí),診斷BA 的敏感度和特異度分別為70.8%、80.1%。見表2、圖1。

    圖1 DB、ALT、TBA、GGT 診斷BA 的ROC 曲線分析Fig.1 ROC curves of DB、ALT、TBA、GGT

    表2 各生化指標(biāo)ROC 分析及對BA 的診斷價(jià)值Tab.2 The ROC curve analysis results and diagnostic values for BA of liver function indices

    2.2 不同月齡組比較

    2.2.1 各月齡組一般情況1 ~2月齡組:BA 組155 例,其中男87 例(56.1%),女68 例(43.9%),中位就診年齡39(33,46)d;非BA 膽汁淤積組80 例,其中男42 例(52.5%),女38 例(47.5%),中位就診年齡37.5(30,49.5)d。兩組間性別、就診年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2 ~3月齡組:BA組80 例,其中男53 例(66.3%),女27 例(33.7%),中位就診年齡61(60,64)d;非BA 膽汁淤積組105 例,其中男76 例(72.4%),女29 例(27.6%),中位就診年齡60(60,65)d。兩組間性別、就診年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。≥3月齡組:BA 組33 例,其中男19 例(57.6%),女14 例(42.4%),中位就診年齡109(92,125)d;非BA 膽汁淤積組91例,其中男60 例(65.9%),女31 例(34.1%),中位就診年齡120(90,180)d。兩組間性別、就診年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

    表3 各月齡組一般情況Tab.3 Patient general characteristics in different age group M(P25,P75)

    2.2.2 各月齡組內(nèi)生化指標(biāo)的比較1 ~2月齡組:BA 組DB、ALT、GGT 水平均明顯高于非BA 膽汁淤積組(P<0.05);兩組TBA 水平相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2 ~3月齡組:BA 組DB、ALT、TBA、GGT 水平均明顯高于非BA 膽汁淤積組(P<0.05)?!?月齡組:BA 組DB、ALT、GGT 水平均明顯高于非BA 膽汁淤積組(P<0.05);兩組TBA 水平相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

    表4 各月齡組內(nèi)生化指標(biāo)的比較Tab.4 Comparison of liver function indices in each age group M(P25,P75)

    2.2.3 各月齡組生化指標(biāo)的ROC 曲線分析分別對各月齡組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的生化指標(biāo)進(jìn)行ROC 分析,結(jié)果顯示:1 ~2月齡組:GGT 的AUC 最大,為0.857(95%CI:0.804 ~0.910)。當(dāng)GGT 取值194 U/L 時(shí),診斷BA 的敏感度和特異度分別為82.5%、77.3%。2 ~3月齡組:GGT 的AUC 最大,為0.883(95%CI:0.828 ~0.939)。當(dāng)GGT 取值340 U/L時(shí),診斷BA的敏感度和特異度分別為80%、91.4%。≥3月齡組:DB 的AUC 最大,為0.758(95%CI:0.674~0.841)。當(dāng)DB 取值112.45 μmmol/L 時(shí),診斷BA的敏感度和特異度分別為81.3%、64.8%。見表5。各月齡組生化指標(biāo)ROC 曲線圖見圖2-4。

    圖2 1 ~2月齡組各生化指標(biāo)診斷BA 的ROC 曲線分析Fig.2 ROC curves of liver function indices in 1 ~2 months

    表5 各月齡組生化指標(biāo)ROC 分析及對BA 的診斷價(jià)值Tab.5 The ROC curve analysis results and diagnostic values for BA of liver function indices in each age group

    3 討論

    肝功能是BA 首要的輔助檢查。本研究對544例膽汁淤積癥患兒外周血GGT、DB、TBA、ALT 等指標(biāo)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)1 ~3月齡BA 患兒中,GGT 具有良好診斷價(jià)值;而在≥3月齡BA 患兒中,DB 具有更好的診斷意義。

    圖3 2 ~3月齡組各生化指標(biāo)診斷BA 的ROC 曲線分析Fig.3 ROC curves of liver function indices in 2 ~3 months

    圖4 ≥3月齡組各生化指標(biāo)診斷BA 的ROC 曲線分析Fig.4 ROC curves of liver function indices in ≥3 months

    GGT 主要分布于膽管上皮,是膽管損傷的生物標(biāo)志物[15-16]。本研究中,BA 組GGT 水平較非BA膽汁淤積組明顯升高,提示相比其他原因?qū)е碌哪懼俜e,BA 患兒均存在嚴(yán)重的膽管上皮損傷。對GGT、DB、TBA、ALT 四個(gè)指標(biāo)的研究發(fā)現(xiàn),GGT的AUC 值最大,說明GGT 對BA 有很好的診斷價(jià)值,與以往研究結(jié)果一致:A?IN 等[17]對34 例BA患兒的發(fā)病年齡、血GGT 水平、大便顏色和肝膽超聲表現(xiàn)進(jìn)行分析,結(jié)果示GGT 預(yù)測價(jià)值最高。CHEN 等[7]對1 338 例不同月齡組BA 患兒進(jìn)行研究,結(jié)論是在肝功能主要指標(biāo)中GGT 診斷價(jià)值最大。本研究中,當(dāng)GGT 取值276 U/L,診斷BA 的敏感度和特異度分別為70.8%、80.1%,與以往研究[7]診斷BA 的GGT界值(300 U/L)相近;其中對2 ~3月齡組BA 具有最高診斷價(jià)值(AUC = 0.883,截?cái)嘀?40 U/L,敏感度和特異度分別為80%、91.4%),其次是1 ~2月齡組(AUC = 0.857,截?cái)嘀?94 U/L,敏感度和特異度分別為82.5%、77.3%),對≥3月齡組診斷價(jià)值相對較低,提示3月齡后GGT 診斷效能減低,與CHEN 等[7]的結(jié)果相似。除診斷BA外,有研究顯示GGT 在評估Kasai 手術(shù)效果方面也有一定意義[18],但仍存爭議[19],需要進(jìn)一步探討。

    DB 是肝臟淤膽損傷的生化標(biāo)志物[20]。北美兒童胃腸肝病和營養(yǎng)學(xué)會(huì)將DB >17 μmol/L 作為膽汁淤積診斷標(biāo)準(zhǔn),建議如果其水平持續(xù)升高超過2 周則注意排除BA[10,14]。本試驗(yàn)各月齡組中,BA 組DB 水平較非BA 膽汁淤積組均明顯升高,提示與其他原因引起的膽汁淤積相比,BA 患兒在各月齡段均存在更嚴(yán)重的膽汁淤積。本研究中,對于≥3月齡BA 組患兒,DB 具有良好的診斷價(jià)值(AUC=0.758,取截?cái)嘀?12.45 μmmol/L 時(shí),敏感度和特異度分別為81.3%、64.8%)。目前很多研究[21-22]認(rèn)為DB在新生兒BA篩查方面有重要意義,其敏感度和特異度可高達(dá)100%、99.9%。本研究中DB 的AUC 在1 ~2月齡為0.756,在2 ~3月齡組為0.846,尤其在3月齡以上BA 患兒診斷效能高于GGT,提示DB 顯著升高可作為BA 的診斷線索之一。本研究未將新生兒納入研究范圍,但是小月齡組DB 的AUC 值不高,特異度較低,有必要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探討。

    ALT 主要存在于肝細(xì)胞胞漿中[23],是肝細(xì)胞損傷較特異的預(yù)測因子[15,24];TBA 是膽固醇代謝產(chǎn)物,膽汁酸循環(huán)障礙是膽汁淤積的重要原因[25-26]。本研究發(fā)現(xiàn),各月齡段BA 組ALT 水平均高于非BA 膽汁淤積組,TBA 水平僅在2 ~3月齡組明顯升高;ROC 曲線分析顯示兩指標(biāo)AUC 和特異度均較低。提示BA 肝細(xì)胞損傷更加嚴(yán)重,而膽汁酸代謝異常與肝膽損傷并不平行。兩指標(biāo)對BA 診斷價(jià)值不大。

    考慮到谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)存在于肝細(xì)胞線粒體,并廣泛分布在心肌、骨骼肌、肺臟等組織[27],在反應(yīng)肝細(xì)胞損傷特異性方面不如ALT[15];總膽紅素(total bilirubin,TB)包含間接膽紅素(indirect bilirubin,IB),后者異常多見于溶血、膽紅素?cái)z取或結(jié)合受損,與BA 關(guān)系不大,因此未將AST 和TB 納入研究范圍。大便比色卡是目前篩查BA 的重要手段[28],考慮到其準(zhǔn)確性易受主觀因素影響,未納入研究指標(biāo)。本研究為回顧性分析,部分?jǐn)?shù)據(jù)有缺失,未將新生兒納入研究范圍,需要繼續(xù)擴(kuò)大樣本量深入探討。

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