兒童復(fù)發(fā)性免疫性小腦共濟失調(diào)臨床特點及預(yù)后分析

廖寅婷 陳文雄 侯 池 田 楊 朱海霞 陳連鳳 曾意茹 吳文曉 梁惠慈 李小晶

廣東省廣州市婦女兒童醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科（廣東廣州 510120）

復(fù)發(fā)性共濟失調(diào)定義為急性或亞急性的共濟失調(diào)癥狀完全或幾乎完全消失后復(fù)發(fā)，病因包括免疫炎癥性疾病、遺傳代謝病、中毒、離子通道病及腫瘤等[1-2]。免疫介導(dǎo)小腦共濟失調(diào)（immune-mediated cerebellar ataxias，IMCAs）是一類由抗小腦神經(jīng)元抗體或免疫機制參與的病因異質(zhì)性極大的疾病譜系[3]。有關(guān)共濟失調(diào)的大樣本前瞻性研究顯示，免疫因素是特發(fā)性散發(fā)性小腦共濟失調(diào)的病因之一，散發(fā)性小腦共濟失調(diào)中約32%的患者為IMCAs，且另23%病因不明的散發(fā)性共濟失調(diào)中也有免疫因素參與[4]。在IMCAs中，靜脈輸注人免疫球蛋白及大劑量激素沖擊治療反應(yīng)好，多數(shù)患者可獲得臨床痊愈，但部分患者為復(fù)發(fā)病程，需使用免疫抑制治療[5]。兒童復(fù)發(fā)性小腦共濟失調(diào)發(fā)病率低，但病程反復(fù)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[2]。目前國內(nèi)對兒童復(fù)發(fā)性免疫性小腦共濟失調(diào)研究較少。本研究回顧分析11例復(fù)發(fā)性免疫性小腦共濟失調(diào)患兒的臨床資料，探討其復(fù)發(fā)因素、治療及預(yù)后。

1 臨床資料

收集2016年1月至2020年6月，在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科診斷為復(fù)發(fā)性免疫性小腦共濟失調(diào)患兒的臨床資料。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①起病年齡<18歲；②急性起?。虎坌∧X共濟失調(diào)癥狀或體征呈間歇性（至少有2 次不連續(xù)的小腦共濟失調(diào)發(fā)作）；④排除其中不以小腦共濟失調(diào)為主要臨床表現(xiàn)者，不再復(fù)發(fā)的自限性急性小腦共濟失調(diào)發(fā)作及由遺傳代謝性疾病、外傷、顱內(nèi)占位、藥物中毒、脊髓及前庭系統(tǒng)病變所致的共濟失調(diào)。共納入11例患兒，其中廣東地區(qū)9例、廣西地區(qū)2例，均為漢族。中位起病年齡2.2歲（0.8～10.8歲），男4例、女7例。1例患兒既往診斷癲癇（肌陣攣發(fā)作），服用丙戊酸鈉及硝基安定治療后抽搐控制好。

首次病程中，7例患兒有前驅(qū)感染或疫苗接種史，其中3 例急性上呼吸道感染、2 例胃腸炎、2 例起病前曾接種乙腦疫苗。首發(fā)病程的臨床表現(xiàn)包括步態(tài)不穩(wěn)11例、意向性震顫8例、構(gòu)音障礙5例、軀體抖動6例、眼球震顫5 例、睡眠障礙2 例、嘔吐1 例、肌張力減低1例，其中3例患兒同時存在眼陣攣及不同程度的肢體肌陣攣。

11 例患兒共有21 例次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)誘因依次為感染10例次、激素減量7例次、嗎替麥考酚酯減量1例次，無明顯誘因3例次。復(fù)發(fā)時的臨床表現(xiàn)包括站立走路不能或獨坐不穩(wěn)20 例次、持物不穩(wěn)及意向性震顫12例次、肢體抖動10例次、眼球震顫6例次、語言障礙5例次、睡眠障礙3例次。

3 例患兒首次發(fā)病時及3 例患兒復(fù)發(fā)時，同時存在眼陣攣及不同程度肢體肌陣攣，共6 例患兒最終確診為眼陣攣-肌陣攣-共濟失調(diào)綜合征（opsoclonusmyoclonus-ataxia syndrome，OMAS）；常規(guī)行腫瘤篩查，其中2例復(fù)發(fā)時發(fā)現(xiàn)腫瘤，均為縱隔神經(jīng)節(jié)神經(jīng)母細胞瘤（NB）。1例患兒病程中出現(xiàn)視覺異常，眼底檢查發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管及視神經(jīng)萎縮。見表1。

患兒首次發(fā)病均行病原學(xué)分析，2例陽性，分別為血肺炎支原體IgM 陽性及咽拭子腺病毒DNA 陽性。所有患兒行甲狀腺功能檢查，3 例合并甲狀腺過氧化物酶抗體及甲狀腺球蛋白抗體陽性，1 例僅為FT 3 及FT 4 下降，1 例僅為TSH 下降。合并系統(tǒng)性自央免疫性抗體陽性5例，包括類風(fēng)濕因子、抗核抗體、胞漿型ANCA及MPO陽性。2例患兒病程中腦脊液細胞數(shù)增高，之后恢復(fù)正常，腦脊液葡萄糖、蛋白及病原學(xué)檢查均未見異常。2例患兒血副腫瘤綜合征抗體陽性，分別為抗Tr（DNER）抗體IgG及抗Ri（ANNA2）抗體IgG陽性；1例患兒小腦炎抗體抗Tr（DNER）抗體IgG陽性?；純壕羞z傳代謝病篩查，結(jié)果未見異常。見表1。

所有患兒均行腦電圖、聽覺腦干誘發(fā)電位檢查。1例患兒腦電背景活動示雙側(cè)額區(qū)陣發(fā)少量2～3 Hz 慢波；1 例聽覺誘發(fā)電位顯示雙側(cè)聽傳導(dǎo)通路損傷，I、II、III 波潛伏期延長，聽閾升高（80 分貝）。所有患兒首次起病時頭顱磁共振（MRI）檢查均未見異常，2例起病5 個月后復(fù)查頭顱MRI 見小腦萎縮樣改變，1 例起病13 個月后頭顱MRI 見小腦萎縮樣改變。2 例病程中胸腹CT 檢查示右后縱膈脊柱旁腫瘤。4 例行全身PET-CT檢查2例異常，其中1例起病后3個月示小腦半球代謝彌漫性減低，同期頭顱MRI未見異常；另1例起病后22個月示雙側(cè)額頂顳葉腦皮質(zhì)及雙側(cè)小腦半球代謝對稱性減低，同期頭顱MRI未見異常。見表1。

所有患兒治療首選靜脈輸注人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG），總量2 g/kg，分2～5 天使用；治療后病情無明顯緩解者予靜脈輸注甲基潑尼松龍（IVMP），10 mg/(kg·d)起始，每隔3～5天減量2.5 mg/kg，至潑尼松2 mg/(kg·d)口服治療。11 例患兒首次病程中予IVIG 聯(lián)合IVMP 治療后病情均緩解，之后至少間隔1 個月出現(xiàn)新的小腦共濟失調(diào)癥狀者考慮病情復(fù)發(fā)。1 例患兒每次潑尼松減量至2.5～5 mg/d 時復(fù)發(fā)，第2 次復(fù)發(fā)后加用嗎替麥考酚酯（mycophenolatemofetil，MMF），0.25 g/次。每天1 次口服，并逐漸減停激素后癥狀緩解；間隔17 個月MMF 減量至0.25 g/次，隔天口服時再次復(fù)發(fā)，再將MMF 加量至0.25 g/次，每天2 次口服，隨訪2 個月無復(fù)發(fā)。4例患兒維持期予小劑量潑尼松5～25 mg/d，口服過程中復(fù)發(fā)，2 例維持期口服小劑量潑尼松7.5～12.5 mg/d，聯(lián)合MMF（0.25 g/d）治療半年后再次復(fù)發(fā)；以上6 例患兒均予利妥昔單抗（rituximab，RTX）免疫抑制治療后癥狀改善，使用RTX后隨訪至今中位時間為8.5個月（1～24個月），僅1例復(fù)發(fā)1次。2 例患兒第1 次復(fù)發(fā)后維持期再次予小劑量潑尼松口服維持6個月，末次復(fù)發(fā)后分別隨訪14個月及16個月均無復(fù)發(fā)。見表1。

表1 11例復(fù)發(fā)性免疫性共濟失調(diào)患兒的臨床資料

2 例患兒復(fù)發(fā)病程中發(fā)現(xiàn)腫瘤。其中1 例首次發(fā)病口服潑尼松減量至10 mg/d時復(fù)發(fā)，胸部CT示右后縱膈脊柱旁腫物，行手術(shù)切除腫物，病理NB，分化差，術(shù)后化療5 個月仍獨坐不穩(wěn)、不能行走；再次住院予IVIG及IVMP治療，停用激素后隨訪1年無復(fù)發(fā)，運動恢復(fù)正常。另1例首次發(fā)病口服甲潑尼龍減量至4 mg/d 口復(fù)發(fā)，再次予IVIG 治療后病情明顯緩解，常規(guī)行胸部CT 檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)后縱膈梭形軟組織占位，行手術(shù)切除腫物，病理為NB，術(shù)后未予免疫治療，隨訪19個月無復(fù)發(fā)。見表1。

11 例患兒在末次發(fā)作后隨訪時間中位數(shù)為13 個月（1～35 個月），4 例完全緩解，4 例寬基底步態(tài)，3 例肢體輕微抖動，2 例吐字不清。11 例患兒首次發(fā)病到確診平均時間為（21±17.7）d，首次發(fā)病緩解到復(fù)發(fā)的平均時間為（77.9±42.3）d，平均每例患兒復(fù)發(fā)（1.9±0.9）次，復(fù)發(fā)間隔時間中位數(shù)為4個月（3～24個月），首次起病至末次隨訪的病程中位數(shù)為27 個月（10～48個月）。使用二線免疫抑制治療后年化復(fù)發(fā)率（復(fù)發(fā)次數(shù)/人年）由1.6降至0.19。

2 討論

復(fù)發(fā)性共濟失調(diào)常見臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的共濟失調(diào)，發(fā)作的頻率和持續(xù)時間從每天幾次到每隔幾個月1 次不等，其他臨床特征包括癲癇等[2]。復(fù)發(fā)性共濟失調(diào)是較少見的兒科疾病，患病率為7.44/10萬[2]。復(fù)發(fā)性小腦共濟失調(diào)是因小腦功能障礙所致姿勢和運動的自主協(xié)調(diào)障礙癥狀反復(fù)。小腦內(nèi)的浦肯野細胞為免疫攻擊常見的靶結(jié)構(gòu)之一[6]。IMCAs是臨床可逆的獲得性小腦共濟失調(diào)，起病或復(fù)發(fā)前大部分有前驅(qū)感染病史或接種疫苗誘因，病因復(fù)雜，且可能存在地域和種族差異[3]。本組11 例兒童復(fù)發(fā)性IMCAs 以女童居多，均為漢族，起病中位年齡為2.2歲（0.8～10.8歲），其中64%患兒起病前有感染及疫苗接種史，感染為復(fù)發(fā)首要誘因，與既往報道一致[3]。

本組患兒中6 例符合OMAS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。OMAS 是一種罕見的副腫瘤或病毒感染后嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，臨床表現(xiàn)為急性或亞急性眼球陣攣，并伴軀干肌陣攣、共濟失調(diào)和行為改變[7]。常表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性病程，起病前1～2周可有前驅(qū)感染或疫苗接種史，小腦是主要病損部位[7]。本組6例OMAS患兒中4例起病前有前驅(qū)感染史，2例起病前曾接種疫苗。3例患兒首次起病出現(xiàn)OMAS，3 例患兒復(fù)發(fā)病程才出現(xiàn)OMAS。既往報道指出，OMAS 可出現(xiàn)在起病或復(fù)發(fā)病程時，部分合并腫瘤患者可在腫瘤治愈后才出現(xiàn)眼陣攣肌陣攣綜合征的癥狀[8]。OMAS通常是一種副腫瘤自體免疫現(xiàn)象，副腫瘤性小腦變性（paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD）是由惡性腫瘤觸發(fā)的自身免疫性疾病，早期主要累及小腦蚓部和中線結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為軀干共濟失調(diào)。頭顱MRI 在病程早期通常正常，病程中后期可表現(xiàn)為彌漫性小腦萎縮[3]。文獻報道OMAS合并腫瘤的發(fā)生率高達80%，可合并多種腫瘤，最常見為NB，發(fā)生部位多在胸腔，也可見于頸部、脊柱旁、腎上腺[9]。目前隨著影像技術(shù)發(fā)展，可選用如PET-CT等早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，以減少漏診率[9]。本組2例診斷OMAS的患兒在復(fù)發(fā)病程時行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)縱膈腫塊，行手術(shù)切除后病理確診為NB；另外2例復(fù)發(fā)時行全身PET-CT 檢查暫未發(fā)現(xiàn)腫瘤，僅存在血副腫瘤抗體分別為抗Tr 抗體及抗Ri 抗體陽性。有報道50%～80%的PCD患者血清中可檢測到一種或多種神經(jīng)副腫瘤抗體，故應(yīng)注意定期復(fù)查腫瘤指標(biāo)[10]。

PCD為經(jīng)典的IMCAs。此外，近年來關(guān)于非副腫瘤性IMCAs的研究增多，以其可治療性特點逐漸被認識[4,6]。對小腦共濟失調(diào)患兒有必要進行小腦炎抗體篩查以及時診斷IMCAs。在一項針對病因未明的共濟失調(diào)患者的研究中，利用包含8 種自身免疫性小腦炎（autoimmune cerebellitis，AC）抗體的檢測方案，抗體檢出率僅為2%[11]，因此僅小部分患兒體液中檢測出AC 相關(guān)抗體。復(fù)發(fā)性IMCAs 患兒應(yīng)注重AC 相關(guān)抗體的檢測，可以為臨床診治提供更多依據(jù)。

對于自身免疫因素所致復(fù)發(fā)性IMCAs 以免疫治療為主。所有患兒病情急性期予IVIG 聯(lián)合IVMP 一線免疫治療后病情均能緩解或減輕，在感染、激素及免疫抑制劑減量后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。本組患兒中，6 例緩解期予口服小劑量激素治療病情仍反復(fù)，考慮一線免疫治療效果欠佳改予RTX 免疫抑制治療，治療后年化復(fù)發(fā)率明顯下降；1 例在多次激素減量時復(fù)發(fā)，加用MMF 聯(lián)合小劑量激素治療病情改善，長時間隨訪患兒病情完全緩解。因此一線免疫治療后病情反復(fù)，應(yīng)予二線免疫抑制劑包括MMF及RTX治療。對于亞急性起病的患者，激素、IVIG、血漿置換和RTX 可作為急性期誘導(dǎo)治療，絕大多數(shù)患者經(jīng)過免疫治療后遠期預(yù)后良好；緩解期可重復(fù)IVIG、長期口服激素或硫唑嘌呤等免疫抑制劑預(yù)防復(fù)發(fā)。對于慢性病程患者，免疫治療效果有限，大多數(shù)患者遠期預(yù)后不佳[11]。PCD 的治療方案則以抗腫瘤治療為基礎(chǔ)，包括癌腫切除、放療或化療等；對于不伴腫瘤或腫瘤治療后效果不佳的患者，可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、IVIG等免疫治療。

綜上，復(fù)發(fā)性IMCAs的患兒應(yīng)注重小腦炎抗體檢測及排查腫瘤，感染是最常見的復(fù)發(fā)誘因，一線免疫治療后病情反復(fù)，應(yīng)予二線免疫抑制劑包括MMF 及RTX治療。