表現(xiàn)為腎病范疇蛋白尿的兒童鏈球菌感染后腎小球腎炎臨床病理特點

涂 娟 陳朝英 夏 華 孫金山 李華榮

首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（北京 100020）

急性鏈球菌感染后腎小球腎炎（acute post streptococcal glomerulonephritis，APSGN）是兒童最常見的感染相關(guān)腎小球疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，目前每年新增病例約470 000例，導(dǎo)致死亡者約500例/年。APSGN 病例97%發(fā)生于社會經(jīng)濟稍差的區(qū)域，發(fā)展中國家的發(fā)病率明顯高于發(fā)達國家[1]。近幾十年APSGN 的發(fā)病率有逐漸下降趨勢，但仍是目前兒童急性腎小球腎炎最主要的病因。盡管兒童APSGN被認為有自愈傾向，預(yù)后較好[2]，但仍是發(fā)生急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）需要住院緊急治療的重要原因[3]。腎病綜合征型作為特殊臨床類型，占APSGN的5%～35%，其臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后與典型的APSGN存在明顯差異，但相關(guān)報道并不多見。本研究回顧分析伴有腎病范疇蛋白尿的APSGN患兒的臨床資料，旨在了解其臨床特點、病理表現(xiàn)、預(yù)后轉(zhuǎn)歸及糖皮質(zhì)激素治療情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2009年1月至2018年12月在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院腎臟內(nèi)科住院、臨床診斷為APSGN且表現(xiàn)為腎病范疇蛋白尿患兒的臨床資料。研究對象入選標準：年齡<18歲，符合APSGN診斷標準，有完整臨床資料并隨訪8 周以上；排除其他原發(fā)、繼發(fā)性腎小球疾?。↖gA腎病、C3腎小球病、狼瘡性腎炎等）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

研究對象分組：①按血尿、血壓和腎功能情況分為伴/不伴肉眼血尿組、伴/不伴高血壓組、伴/不伴AKI組；②按新月體形成、足突融合情況、毛細血管袢變窄程度和腎間質(zhì)病變分為伴/不伴新月體形成、伴/不伴足突廣泛融合、伴/不伴毛細血管袢廣泛變窄及伴/不伴腎間質(zhì)病變；③按是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素分為糖皮質(zhì)激素治療組/非糖皮質(zhì)激素治療組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集所有患兒的臨床資料，包括病史、體檢和輔助檢查（尿檢、腎功能和部分腎臟病理等）資料。其中16例患兒行腎臟病理檢查（光鏡、電鏡及免疫熒光檢查）。28 例患兒接受糖皮質(zhì)激素治療，應(yīng)用指征包括顯著升高的尿蛋白、入院2周后尿蛋白仍無明顯減少、腎功能下降明顯以及病理有新月體形成，糖皮質(zhì)激素起始劑量為1.5～2 mg/(kg·d)（最大量60 mg/d），均在12周內(nèi)逐漸減停。

1.2.2 APSGN診斷標準 參照《諸福棠實用兒科學(xué)》（第8版），起病前1～3周有A組溶血性鏈球菌感染病史并經(jīng)實驗室檢查（抗鏈球菌溶血素A抗體滴度升高）證實，臨床表現(xiàn)為血尿伴不同程度的浮腫、高血壓、蛋白尿和腎功能異常，伴補體C3動態(tài)變化（急性期降低，病程6～8周恢復(fù)至正常）[4]。

1.2.3 腎病范疇蛋白尿診斷標準 24小時尿蛋白定量>50 mg/kg或總量>3.5 g[4]。為避免嚴重血尿?qū)δ虻鞍椎挠绊?，本組患兒評判尿蛋白定量時均無顯著肉眼血尿。

1.2.4 AKI 診斷標準及分期 參照2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南，符合下列特點之一可診斷：①48小時內(nèi)血肌酐升高≥26.5 μmol/L；②7 天內(nèi)血肌酐升高至基線水平1.5 倍及以上；③尿量<0.5 mL/(kg·h)，持續(xù)6小時以上[5]。

1.2.5 腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的計算 根據(jù)Schwartz公式，eGFR [mL/(min·1.73 m2)]=36.5×身高（cm）/血肌酐（μmol/L）。eGFR≥90 mL/(min·1.73m2)為恢復(fù)至正常[6]。

1.2.6 高血壓診斷標準 3次血壓測量收縮壓和/或舒張壓均≥同年齡、性別及身高兒童青少年血壓的第95百分位。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2、校正χ2檢驗或Fisher 精確概率法檢驗。應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線分析糖皮質(zhì)激素治療后AKI 恢復(fù)情況。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入50例患兒，男35例、女15例，中位發(fā)病年齡8.7（6.8～10.0）歲，入院時中位病程5.5（3.0～10.0）天。主要臨床表現(xiàn)為浮腫37例、肉眼血尿38例、高血壓43例、低蛋白血癥27例，伴有AKI者34例（68.0%），其中AKI I期18例、II期9例、III期7例。中位eGFR水平為73.0（58.8～118.6）mL/（min·1.73m2）。中位尿蛋白定量為81.8（60.5～137.8）mg/(kg·d)，其中尿蛋白定量>100 mg/（kg·d）者22例（44.0%）。

2.2 不同臨床特征分組24小時尿蛋白定量比較

與不伴有高血壓和肉眼血尿的患兒相比，伴高血壓和肉眼血尿者24小時尿蛋白定量明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 伴/不伴臨床特征的ASPGN患兒尿蛋白定量比較[M (P25～P75)，mg·(kg·d)-1]

2.3 病理表現(xiàn)

16例患兒行腎臟病理檢查，均為毛細管內(nèi)增生性腎小球腎炎，除病例1 以外其余均伴有AKI。光鏡檢查顯示，3例（18.8%）伴有廣泛毛細血管袢受壓變窄；5例（31.3%）伴新月體形成，為細胞新月體或細胞纖維新月體；15例（93.8%）伴腎小管病變，表現(xiàn)為腎小管上皮細胞顆粒、空泡變性、刷狀緣脫落，腎小管上皮細胞扁平化、萎縮，管腔見紅細胞和蛋白管型；8例（50.0%）伴有腎間質(zhì)改變，表現(xiàn)為腎間質(zhì)水腫、炎癥細胞浸潤和腎間質(zhì)纖維化；7例（43.8%）伴廣泛足突融合。見表2。

按患兒病理特點進行分組，比較不同組間eGFR和24 小時尿蛋白定量。伴腎間質(zhì)病變患兒的eGFR水平為47.5(28.0～62.8) mL/(min·1.73 m2)，不伴腎間質(zhì)病變者eGFR 水平為76.0(65.4～84.5) mL/(min·1.73 m2)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.79，P=0.005）。而24 小時尿蛋白定量在各組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.47～0.85，P>0.05）。

2.4 預(yù)后轉(zhuǎn)歸

50 例患兒中33 例隨訪20 周以上。所有患兒補體C 3、C 4 于8 周內(nèi)恢復(fù)正常；蛋白尿于病程20 周內(nèi)均恢復(fù)正常，13例（39.4%）病程4周內(nèi)恢復(fù)，11例（33.3%）4～8周恢復(fù)，9例（27.3%）8周以上恢復(fù)；腎功能于病程4周內(nèi)恢復(fù)者31例（93.9%），4～8周恢復(fù)2例（6.1%）；高血壓于病程4周內(nèi)恢復(fù)者30例（90.9%），4～8周恢復(fù)3例（9.1%）。

2.5 糖皮質(zhì)激素治療

24小時尿蛋白定量>100 mg/kg的22例患兒中16例接受糖皮質(zhì)激素治療，結(jié)果11例（68.8%）4周內(nèi)尿蛋白轉(zhuǎn)為陰性，6例未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患兒中1例轉(zhuǎn)為陰性（16.7%），兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Fisher精確概率法，P=0.056）。

合并AKI患兒34例，給予糖皮質(zhì)激素治療20例，結(jié)果糖皮質(zhì)激素治療組腎功能恢復(fù)明顯優(yōu)于非治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.11，P=0.013）。見圖1。

圖1 AKI 患兒eGFR 恢復(fù)的Kaplan-Meier 曲線分析

3 討論

APSGN是由A組β型溶血性鏈球菌誘發(fā)的腎小球免疫復(fù)合物疾病，目前仍是全球范圍兒童急性腎炎最主要的病因[7]。APSGN常急性起病，臨床表現(xiàn)為血尿、蛋白尿，可伴高血壓、浮腫、氮質(zhì)血癥，常規(guī)治療為對癥及支持治療，總體預(yù)后良好。但伴有腎病范疇蛋白尿的APSGN，往往伴隨癥狀多、臨床表現(xiàn)較重、預(yù)后較差，治療上也存在爭議。

本組50 例腎病范疇蛋白尿的APSGN 患兒中，74%伴有浮腫，76%伴肉眼血尿，86%伴高血壓，68%伴AKI。而文獻報道APSGN 非選擇病例中，出現(xiàn)浮腫、肉眼血尿、高血壓和AKI的比例分別為66%、64%、66%和20%。可見APSGN伴有腎病范疇蛋白尿的患兒臨床表現(xiàn)較重。另外，伴有高血壓和肉眼血尿的患兒尿蛋白定量顯著升高。分析原因，高血壓可導(dǎo)致腎小球的高跨膜壓和高濾過，加重尿蛋白的排出，而肉眼血尿的患兒存在腎小球濾過屏障明顯受損，可伴有顯著的蛋白尿[8]。

足突廣泛融合和間質(zhì)損害是伴有腎病范疇蛋白尿的APSGN的突出改變。APSGN患兒典型病理改變?yōu)槊毠軆?nèi)增生性腎小球腎炎，嚴重者可見廣泛的毛細血管袢受壓變窄及新月體形成，常為預(yù)后不良的體現(xiàn)，電鏡下可伴足突局部融合[9]。本組患兒腎臟病理以腎小球改變最為突出，部分病例伴有新月體形成和廣泛的毛細血管袢狹窄，其臨床均存在AKI，但eGFR水平較其他患兒并沒有顯著增加?？紤]與本組患兒普遍新月體比例不高、毛細血管袢受壓程度不重（僅2例出現(xiàn)毛細血管袢廣泛閉塞）有關(guān)。APSGN的腎小管間質(zhì)病變常被認為較輕。本組患兒大多伴有腎小管上皮細胞損傷、紅細胞和/或蛋白管型，其中上皮細胞的顆粒/空泡變性可能與大量蛋白尿有關(guān)，而5例患兒表現(xiàn)為刷狀緣脫落和腎小管萎縮，并同時伴有腎間質(zhì)病變，證實APSGN患兒可出現(xiàn)明顯的腎小管間質(zhì)損害。另外，存在腎間質(zhì)病變的患兒腎功能明顯減退，并且大多（5/8 例）不伴明顯少尿，提示APSGN 的間質(zhì)損害可能對腎功能有重要影響。究其原因，是否繼發(fā)于腎小球病變，或者類似于原發(fā)性腎病綜合征特發(fā)性腎衰的發(fā)病機制（腎間質(zhì)水腫和蛋白/紅細胞管型影響腎小囊內(nèi)壓），還是應(yīng)用利尿劑的影響，仍需大樣本研究進一步驗證。本組患兒中44%電鏡下見廣泛足突融合。足細胞是腎小球濾過屏障的重要組成部分，足突融合伴隨足細胞肌動蛋白的骨架重排，可引起蛋白尿[9]。文獻報道，APSGN患兒電子致密物在上皮下的沉積可引起足細胞損傷，同時蛋白尿程度與上皮下沉積物的數(shù)量有關(guān)[10]，提示足細胞損害對APSGN蛋白尿有重要意義。

掌握好適應(yīng)癥，糖皮質(zhì)激素有利于伴腎病范疇蛋白尿的APSGN 病情的恢復(fù)。目前認為APSGN 是自限性疾病，急性期予對癥治療，防治并發(fā)癥，預(yù)后良好。本組患兒高血壓、腎功能不全和蛋白尿均得到恢復(fù)，其中高血壓、腎功能不全多于病程4周內(nèi)恢復(fù)，與文獻報道相符[12]；蛋白尿則在20周內(nèi)完全恢復(fù)，慢于典型病例，可能與本組患兒尿蛋白顯著升高有關(guān)。對于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，目前仍無充足的依據(jù)證明其有效性。國外一項前瞻性研究納入10 例病理為新月體腎炎的患兒，5例對癥治療，5例糖皮質(zhì)激素和免疫制劑治療，結(jié)果顯示后一組患兒腎功能恢復(fù)更快，但遠期預(yù)后兩組無顯著差異[8]。本組患兒中接受口服糖皮質(zhì)激素治療者，最終尿蛋白均獲得緩解。其中，對合并AKI患兒，糖皮質(zhì)激素治療可縮短腎功能恢復(fù)的時間，提示短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可加快臨床表現(xiàn)較重的APSGN 患兒腎臟病變的恢復(fù)。國家衛(wèi)生健康委員會急性腎小球腎炎（急性鏈球菌感染后）臨床路徑（2019年版）中也提到，對于持續(xù)肉眼血尿或腎功能下降者酌情給予激素或免疫抑制劑治療。因此，掌握好適應(yīng)癥，對于蛋白尿顯著或持續(xù)時間長、腎功能下降明顯以及病理有新月體形成的APSGN 患兒，短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有利于病情緩解。但相對于不良反應(yīng)，激素治療帶來的效果是否值得，仍需大樣本隨機對照研究進一步驗證。

本研究患兒隨訪時間尚短，且存在一定程度的失訪，可能造成結(jié)果的偏差，有待于更多病例、更長時間、更全資料的臨床研究。