非Magill鉗輔助LISA技術的回顧性研究

劉 曉 陳平洋 譚 鑫 董青藝

1.中南大學湘雅二醫(yī)院新生兒科（湖南長沙 410011）；2.長沙市第一醫(yī)院兒科（湖南長沙 410005）

隨著圍生醫(yī)學技術的進步，我國極低出生體質量（very low birth weight，VLBW）兒和超低出生體質量（extremely low birth weight，ELBW）兒的存活率不斷提高，但是支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的發(fā)病率并未降低[1]。肺表面活性物質（surfactant，PS）的應用成為治療新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）及預防BPD 的重要措施之一。目前推薦微創(chuàng)注入PS[2]，即微侵入性肺表面活性物質注入（less invasive surfactant administration，LISA）/（minimally invasive surfactant treatment，MIST）技術。傳統(tǒng)LISA 技術需要在Magill鉗輔助將胃管插入氣管內，由于新生兒科醫(yī)師不熟悉Magill鉗操作，且早產兒經口插管操作空間狹小，故操作存在一定難度。本中心自開展LISA/MIST 技術以來，?？漆t(yī)師已熟練在不借助Magill 鉗輔助情況下通過胃管注入PS。本文回顧性分析本中心此項技術與氣管插管-氣管內注入肺表面活性物質-拔管后持續(xù)呼吸道正壓通氣（intubation-surfactantextubation，InSurE）技術，對比在減少BPD發(fā)生率及病死率等方面是否存在優(yōu)越性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象納入標準：①出生胎齡<32 周；②生后第1 天有進行性呼吸困難，臨床診斷考慮NRDS。NRDS 定義為早產兒生后進行性呼吸困難，伴有或不伴有影像學證據，排除其他原因所致呼吸困難[2]。③家長同意使用PS。排除標準：①生后于產房內或入新生兒重癥監(jiān)護病房（neonatal intensive care units，NICU）后不久即氣管插管治療；②存在先天性發(fā)育異?；蚣膊?，對呼吸功能產生影響；③生后嚴重窒息，5分鐘 Apgar評分≤3分；④治療過程中家長放棄治療。

通過LISA技術注入PS納入LISA組，通過InSurE技術注入PS納入InSurE組。

1.2 方法

1.2.1 LISA技術 在不中斷無創(chuàng)輔助呼吸的情況下，在直視喉鏡下不借助Magill鉗輔助直接將6Fr胃管（蘇械注準20172661419，外徑2 mm）送入氣管內，當尖端過聲門后繼續(xù)置入1～2 cm，將豬肺磷脂200 mg/kg或牛肺磷脂100 mg/kg 經胃管持續(xù)推注入氣管內（30～120 s）。操作前不常規(guī)使用藥物鎮(zhèn)靜，如有躁動適當鎮(zhèn)靜，推注過程中如有發(fā)紺、心率下降、呼吸暫停，可暫停推注，待緩解后繼續(xù)進行。如發(fā)生嚴重呼吸暫停、呼吸心跳驟停，通過刺激不能恢復，予以復蘇囊正壓人工通氣，必要時氣管插管處理。

1.2.2 InSurE技術 根據體質量選擇導管型號[2.5號（外徑4.1 mm）/3.0號（外徑4.6 mm）]，在直視喉鏡下將氣管插管插入氣管，在持續(xù)復蘇囊正壓人工通氣下，通過注射器針頭穿透氣管導管側壁，將PS注入氣管內，注入5～10 min后拔除氣管導管，繼續(xù)予以無創(chuàng)輔助通氣。

1.2.3 再次或多次使用PS指佂 如存在持續(xù)需氧濃度增高等NRDS 病情進展的證據，并排除其他問題，可給予第2次PS治療[2]。

1.2.4 使用PS后機械通氣指征 ①頻繁呼吸暫停，經藥物干預無效；②吸入氧濃度（FiO2）>60%，動脈血氧分壓（PaO2）<50 mmHg 或經皮血氧飽和度（TcSO2）<85%（發(fā)紺型先天性心臟病除外）；③動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）>60 mmHg，伴有持續(xù)性酸中毒（pH值<7.20）[3]。

1.2.5 主要結局與次要結局 主要結局指標包括BPD 診斷及死亡。BPD 的診斷標準采用2010 年美國國立兒童健康與人類發(fā)展研究院（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）所提出標準，即BPD 指超過28 天的新生兒仍需要吸氧（>21%）[4]。同時參照2018 NICHD提出的BPD分度標準，將因持續(xù)性肺實質疾病和呼吸衰竭而早期死亡（14日齡至校正胎齡36周內），排除因NEC、IVH、敗血癥等其他原因死亡者診斷為BPD ⅢA度[5]。次要結局指標包括：住院期間用氧時間、無創(chuàng)輔助通氣時間、生后72 h內開始的機械通氣率、生后72 h后開始的機械通氣率、總機械通氣率、多次PS 使用率、嚴重并發(fā)癥包括：Ⅱ度以上顱內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、Ⅱ期以上早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、Bell 分期Ⅱ期及以上的新生兒壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、有血流動力學意義的動脈導管未閉（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA）、氣胸。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計版本進行數據分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t或配對t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數（四分位數范圍）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數資料以例數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。采用二元logistic 回歸分析BPD 發(fā)生的危險因素。為消除基線資料不均衡對于統(tǒng)計結果產生的影響，以年齡、性別、胎齡、體質量、小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、多胎、妊娠方式、生產方式、產前使用激素、產道病原體陽性、胎膜早破、PS 種類、早發(fā)型敗血癥、1 min 及5 min Apgar 評分等作為協同變量，卡鉗值選0.02，采用logistic 回歸公式進行傾向性匹配評分（propensity score matching，PSM），配比度為1∶1，計算出傾向性評分，以評分相近的病例進行匹配。用Kaplan-Meier 法計算28 天時用氧率及無創(chuàng)輔助通氣率。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 PSM前后臨床資料比較

回顧性調查2015年5月—2020年3月收治的<32周NRDS 早產兒并在無創(chuàng)輔助通氣下使用PS 病例共172 例，其中106 例通過LISA 技術注入PS 納入LISA組，66 例通過InSurE 技術注入PS 納入組。兩組之間體質量、胎齡、性別、豬肺磷脂使用率的差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。經PSM后，共匹配成功43對病例，兩組間基線資料的差異不再具有統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

表1 PSM前LISA組與InSurE組基線資料比較

表2 PSM后LISA組與InSurE組基線資料比較

2.2 LISA組BPD發(fā)生影響因素的logistic回歸分析

以LISA 組患兒的出生體質量、胎齡、性別、住院期間機械通氣為自變量進行二元logistic 回歸分析，發(fā)現胎齡小是BPD發(fā)生的獨立危險因素（P<0.05），胎齡每減少1 周，BPD 的發(fā)生率增加48.5%。見表3。

表3 Logistic回歸分析LISA組BPD發(fā)生的危險因素（PSM前）

2.3 PSM 后LISA 組與InSurE 組主要結局組間比較結果

PSM 后LISA 組與InSurE 組在死亡率、BPD 發(fā)生率及無BPD 存活率等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

表4 PSM后LISA組與InSurE組主要結局比較 [n(%)]

2.4 LISA組與INSURE組次要結局組間比較

PSM 后，LISA 組與InSurE 組在用氧時間、無創(chuàng)輔助通氣時間、機械通氣時間、生后72 h 內開始的機械通氣率、生后72 h 后開始的機械通氣率、總機械通氣率、無不良結局存活率、多次PS 使用率、Ⅱ度以上IVH發(fā)生率、Ⅱ期以上ROP發(fā)生率、hsPDA發(fā)生率、Ⅱ期及以上NEC發(fā)生率、氣胸發(fā)生率等次要結局的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

表5 PSM后LISA組與InSurE組次要結局比較

通過Kaplan-Meier法計算生后28天時，在PSM前后LISA組與InSurE組在用氧率（P=0.100、0.573）及無創(chuàng)輔助通氣率（P=0.979、0.150）的差異均無統(tǒng)計學意義。見圖1。

圖1 生存曲線分析

3 討論

BPD 在胎齡<32 周早產兒中發(fā)病率為12.3%～30.0%，胎齡22～28 周早產兒可達68%[6]，是決定早產兒能否存活及生存質量的關鍵問題。為了降低BPD的發(fā)生和嚴重程度，改善早產兒預后，應以預防為主，NRDS 的有效治療是預防BPD 的主要方面[2]。NRDS的病因學治療是補充PS，而呼氣末正壓（PEEP）可有效防止呼氣末肺泡萎陷，故二者結合是治療NRDS有效方法[7]。目前強調生后即予至少6 cmH2O PEEP呼吸支持，聯合選擇性PS 治療為NRDS 治療的標準方法[2]。但傳統(tǒng)PS注入需使用氣管插管及人工正壓通氣，相關動物實驗發(fā)現，生后立即予氣管插管并6 次復蘇囊正壓通氣后即可對肺部產生損傷，推測可能在預防性PS使用時就已產生決定性的肺損傷[8]。相關研究證明，在發(fā)育不成熟肺給予PS過程中的肺膨脹可能導致嚴重的炎癥反應，所產生的炎癥遞質還會引起系統(tǒng)性炎癥反應[9]。于是人們開始探索在自主呼吸狀態(tài)下的PS注入方法，目前有4類無創(chuàng)PS注入技術，分別為經咽部注入、霧化吸入、經喉罩氣道注入、經細導管注入PS 技術[10]，其中以后者最為成熟。丹麥學者在1992年第一次介紹了此技術，此后10 余年未繼續(xù)進行研究[11]。直至Kribs[12]在2007年再次開展，從此拉開了無創(chuàng)輔助通氣下注入PS的序幕。通過十余年的研究，目前已充分論證了無創(chuàng)輔助呼吸下注入PS 技術的安全性[13-15]及有效性[14,16-17]。2019 年歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征的防治指南中，LISA已作為優(yōu)先推薦給予PS的方法[2]。此方法是早產兒在無創(chuàng)輔助通氣支持下，操作者使用Magill鉗將胃管置入氣管并注入PS，稱之為LISA技術，又稱之為Cologne法[7]，由于胃管較軟，且新生兒醫(yī)師不熟悉Magill鉗，故而操作有一定的困難[18]。澳大利亞學者Dargaville 等[19]于2011 年介紹了通過靜脈留置導管注入PS 的方法，即MIST 法，又稱Hobart法，該法使用半剛性16G靜脈留置導管（16G Angiocath，BD，Sandy，Utah，USA，外徑1.7 mm），操作難度較傳統(tǒng)氣管插管更容易[18]。但此類導管在我國尚未廣泛應用。本院使用胃管在不借助Magill鉗情況下將其置入氣管內，通過近5 年的臨床實踐，目前所有?？漆t(yī)師均已熟練此技術。本研究表明，此技術與傳統(tǒng)氣管插管方法比較能達到相同的治療效果。由于本研究兩組間病例數存在差異，基線資料差異有統(tǒng)計學意義，故采用傾向性評分匹配方法，找出與LISA組最匹配的相同例數的InSurE病例，提高研究結果可信度。

在主要結局方面，有部分研究表明通過LISA 可減低病死率[12,19]；但多數研究未表明LISA可顯著降低病死率，包括AMV[20]、NINSAPP[15]2項大樣本多中心隨機對照試驗。本研究LISA 組病死率與InSurE 比較無差異。在減少BPD發(fā)生方面，相關研究表明LISA組BPD 發(fā)生率明顯低于InSurE 組[17,21]，但多數研究結果未表明LISA能顯著減少BPD發(fā)生率[15,20]。本研究表明LISA組BPD發(fā)生率及無BPD存活率與InSurE組比較無差異。BPD的防治是一個長期而復雜的過程，LISA 屬于生后早期預防的BPD 措施之一，在此方面本研究及多數研究未得出顯著差異，尚不能說明其無意義，可能與BPD防治的復雜性有很大關系，未來需要更多大樣本多中心隨機對照研究，尤其需更進一步開展針對小胎齡早產兒的研究。

在次要結局方面，有較多的研究表明LISA 可降低生后總的機械通氣率[15,16,20-22]及減少機械通氣時間[14-17,20-22]。機械通氣為BPD 危險因素之一[23]，故減少機械通氣的使用應為LISA 短期內最主要目標，從而達到遠期減少BPD 的目的。本研究在總機械通氣時間、生后72 h 后機械通氣率、總機械通氣率等方面，LISA 組稍低于InSurE 組，但均無統(tǒng)計學差異。以上結果均針對PSM 后結果進行分析，由于樣本數量限制，故未針對胎齡進行分層分析。在其他的不良結局方面，有較多研究發(fā)現Ⅱ度以上IVH 發(fā)生率降低[12,14-15,21-22]，本研究LISA 組IVH 發(fā)生率低于InSurE 組，但差異無統(tǒng)計學意義。還有部分研究存在其他不良結局的顯著差異，但各研究結果并不相同[12,14,21-22,24]。本研究LISA組Ⅱ期以上ROP發(fā)生率、Ⅱ期及以上NEC的發(fā)生率低于InSurE組，但差異無統(tǒng)計學意義。

綜上，非Magil鉗輔助LISA技術同其他無創(chuàng)輔助通氣下注入PS 技術一樣具有可行性，與InSurE 技術相比，未造成不良后果，但在降低BPD 發(fā)生率、病死率等方面是否優(yōu)于InSurE技術，仍需要更多大樣本隨機對照研究進一步明確。