產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素對晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病的影響

王 慧 曹麗芳 張雪峰

北京大學(xué)國際醫(yī)院兒科（北京 102206）

據(jù)報道，2014年全球早產(chǎn)發(fā)生率約10.6%，其中晚期早產(chǎn)占所有早產(chǎn)近85%[1]。與足月兒相比，晚期早產(chǎn)兒更容易發(fā)生呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥[2]。產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療一直是改善早產(chǎn)兒圍生期結(jié)局的重大突破之一。對于胎齡34周內(nèi)的早產(chǎn)兒，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的益處已得到充分證實[3]，但在晚期早產(chǎn)中應(yīng)用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素是否具有同樣的作用仍存在爭議。目前我國尚無有關(guān)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素對晚期早產(chǎn)兒結(jié)局影響相關(guān)的研究。本研究回顧分析晚期早產(chǎn)兒產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用情況，探討產(chǎn)前激素使用對晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生的影響因素。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2016年1月至2020年6月北京大學(xué)國際醫(yī)院產(chǎn)科分娩的胎齡34 周以上的早產(chǎn)兒及其母親為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①出生胎齡34～36+6周；②母親為單胎妊娠；③母親無絨毛膜羊膜炎；④排除合并有嚴(yán)重先天畸形及染色體異常者。

根據(jù)早產(chǎn)兒母親產(chǎn)前是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，將研究對象分為激素組和對照組。生后發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病的晚期早產(chǎn)兒作為呼吸系統(tǒng)疾病組，未發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病者作為對照組。根據(jù)胎齡大小，將晚期早產(chǎn)兒分為胎齡34～34+6周、35～35+6周和36～36+6周組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中提取晚期早產(chǎn)兒及其母親的病歷資料，收集以下數(shù)據(jù)：母親年齡、產(chǎn)次、分娩時胎齡、分娩方式、是否合并妊娠期糖尿?。℅DM）、有無胎膜早破及產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素（地塞米松）應(yīng)用時間；新生兒的出生時間、出生體質(zhì)量、性別、生后Apgar評分、是否發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病以及是否使用呼吸支持。

1.2.2 呼吸系統(tǒng)疾病 主要包括濕肺、羊水吸入、呼吸暫停、新生兒呼吸窘迫綜合征、氣胸等。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實用新生兒學(xué)》[4]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2或校正χ2檢驗。采用多元logistic回歸模型分析晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生的危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 晚期早產(chǎn)兒激素應(yīng)用情況及不同胎齡組母親基本資料比較

研究期間共有485 例出生胎齡為34～36+6周的早產(chǎn)兒，排除了雙胎及患有染色體疾病、嚴(yán)重先天畸形及母親絨毛膜羊膜炎的患兒，共有365 例納入本研究。晚期早產(chǎn)兒產(chǎn)前激素使用率為26.9%（98/365），胎齡34～34+6周組早產(chǎn)兒產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用率最高，為78.5%（51/65），胎齡36～36+6周組早產(chǎn)兒母親產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素距離分娩>7 天的比例最高，為76.9%（10/13）。見表1。

不同胎齡激素組和對照組母親在年齡、產(chǎn)次、分娩時胎齡、是否合并GDM 方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。胎齡36～36+6周組，激素組剖宮產(chǎn)的比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；胎齡35～35+6周組和36～36+6周組，激素組母親分娩前胎膜早破的比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 不同胎齡晚期早產(chǎn)兒激素組和對照組母親臨床資料比較

2.2 不同胎齡晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病及圍生期特點(diǎn)比較

共有67例新生兒（18.4%）生后發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病。胎齡35～35+6周，激素組早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。各胎齡激素組與對照組呼吸系統(tǒng)疾病、呼吸支持使用以及小于胎齡兒（SGA）的比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 不同胎齡晚期早產(chǎn)兒激素組和對照組呼吸系統(tǒng)結(jié)局及圍生期特點(diǎn)比較

2.3 晚期早產(chǎn)兒生后呼吸系統(tǒng)疾病影響因素分析

根據(jù)晚期早產(chǎn)兒生后早期是否發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病分為呼吸系統(tǒng)疾病組和對照組。呼吸系統(tǒng)疾病組胎齡、出生體質(zhì)量均小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與對照組相比，呼吸系統(tǒng)疾病組母親胎膜早破發(fā)生率較低，而剖宮產(chǎn)率、母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用率及新生兒窒息的發(fā)生率均較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病組和對照組母親及新生兒特點(diǎn)比較

多元logistic回歸分析顯示，剖宮產(chǎn)、窒息是呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生的危險因素（P<0.05）；而胎齡越大，呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生風(fēng)險越低（P<0.05）。見表5。

表5 Logistic回歸分析晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生影響因素

3 討論

通常認(rèn)為，與早期早產(chǎn)兒相比，晚期早產(chǎn)兒發(fā)生新生兒不良結(jié)局的可能性較小。但是，與足月兒相比，晚期早產(chǎn)兒患新生兒疾病，尤其是呼吸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險更高[5]。研究報道，有8.4%的晚期早產(chǎn)兒生后需要某種形式的呼吸支持，相比之下，足月兒僅為0.9%[6]。最近研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用可降低晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率[7]。但其他一些臨床研究卻并未顯示出產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療對晚期早產(chǎn)兒的益處[8-9]，且有研究報道產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用增加了晚期早產(chǎn)兒低血糖的發(fā)生率[7]。此外，鑒于產(chǎn)前激素的應(yīng)用對晚期早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的影響尚不太清楚，因此，對有晚期早產(chǎn)風(fēng)險的孕婦常規(guī)使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素仍存在很大的爭議[10]。

本研究中，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用率與胎齡有明顯的相關(guān)性。與胎齡36～36+6周的早產(chǎn)兒相比，胎齡34～34+6周的早產(chǎn)兒母親產(chǎn)前激素使用率更高。對于胎齡36～36+6周的早產(chǎn)兒，激素組母親剖宮產(chǎn)的比例明顯高于對照組。這與我國早產(chǎn)指南及早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征早期防治專家共識推薦的產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的人群范圍有關(guān)[11-12]，即對于在7天內(nèi)有早產(chǎn)風(fēng)險的孕周<35 周和妊娠期血糖控制未達(dá)到理想水平的糖尿病患者、孕35～36+6周擇期剖宮產(chǎn)者，建議在產(chǎn)前給予1 個療程的糖皮質(zhì)激素治療。在本研究中，胎齡35～35+6周和36～36+6周的早產(chǎn)兒，激素組母親胎膜早破的比例明顯低于對照組，這與產(chǎn)科推薦的對于>34 周的胎膜早破患者建議分娩，而非期待治療有關(guān)[13]。

在本研究中，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用并沒有降低晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生及對呼吸支持的需求。不同胎齡早產(chǎn)兒激素組與對照組在呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生率及呼吸支持使用率方面均無統(tǒng)計學(xué)差異。本研究中，胎齡36～36+6周的早產(chǎn)兒母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素給藥至分娩間隔超過7天的比例最高。而有研究證實，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用后達(dá)到最佳益處的時間為給藥后7 天內(nèi)分娩，超過7 天后對早產(chǎn)兒的益處會減弱[14]。在兩項包括少量妊娠>34 周早產(chǎn)兒的產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素研究中亦未顯示產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素對晚期早產(chǎn)兒結(jié)局的益處，但樣本量也較少[15-16]。相關(guān)研究報道，在胚胎肺未成熟的情況下，在胎齡34 周后注射1 次糖皮質(zhì)激素會改善肺成熟[17]。2016 年美國一項大規(guī)模多中心隨機(jī)對照研究顯示，胎齡34～36周單胎妊娠的孕婦在<37 周內(nèi)有分娩風(fēng)險，給予產(chǎn)前倍他米松治療可顯著降低晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險[4]。因此美國婦產(chǎn)科協(xié)會更新了指南，建議妊娠34～36+6周在7 天內(nèi)有早產(chǎn)風(fēng)險的孕婦，可使用1 個療程的倍他米松。隨后的一項meta 分析也顯示，母親產(chǎn)前應(yīng)用倍他米松可降低晚期早產(chǎn)兒發(fā)生嚴(yán)重呼吸窘迫綜合征和新生兒濕肺的風(fēng)險，減少肺表面活性劑的使用率[18]。本研究與上述研究結(jié)果不同的原因在于：①樣本量少；②不同研究中產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇激素應(yīng)用與分娩之間的時間間隔不同，而且并非所有研究對象都是足療程應(yīng)用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素。

本研究發(fā)現(xiàn)，晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生與胎齡呈負(fù)相關(guān)。本研究中超過一半的晚期早產(chǎn)兒（51.23%）在36～36+6周時分娩，但36～36+6周晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)發(fā)生率僅為7.49%，占晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病的20.90%。剖宮產(chǎn)、生后窒息是晚期早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病的危險因素。盡可能地延長孕周、降低剖宮產(chǎn)率、減少窒息發(fā)生可有效地降低晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生風(fēng)險。盡管多數(shù)研究已證實，使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素對晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病的益處，但本研究通過多元logistic 回歸分析并未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素對晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病的保護(hù)作用。2015年WHO發(fā)布的改善早產(chǎn)兒結(jié)局的干預(yù)措施和2019 年歐洲呼吸窘迫綜合征管理指南推薦的產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用的孕周上限均為34 周，而我國為<35 周[11,19-20]。鑒于妊娠34 周后產(chǎn)前使用皮質(zhì)類固醇有益效果的爭議及糖皮質(zhì)激素暴露對神經(jīng)發(fā)育的長期未知風(fēng)險，我們建議對于有晚期早產(chǎn)風(fēng)險的孕婦，應(yīng)根據(jù)估計的胎兒肺成熟度的風(fēng)險因素個體化使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療，以減少不必要的糖皮質(zhì)激素暴露。

本研究存在一些局限性。首先，樣本量小，無法研究疾病發(fā)病率，呼吸系統(tǒng)疾病也未細(xì)分為特定的診斷。其次，并非所有患兒都接受了完整療程的皮質(zhì)類固醇激素治療，且并非都在給藥48小時后分娩。此外，回顧性隊列研究設(shè)計的固有缺點(diǎn)限制了本研究控制潛在混雜因素的能力。產(chǎn)科醫(yī)師決定是否使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療，可能會導(dǎo)致選擇偏倚，從而使得研究組的病例更加復(fù)雜。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)晚期早產(chǎn)兒應(yīng)用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素并未顯著降低呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生率及呼吸支持的使用。晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生與胎齡呈負(fù)相關(guān)，剖宮產(chǎn)、生后窒息是晚期早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病的危險因素。盡可能地延長孕周、降低剖宮產(chǎn)率、減少窒息發(fā)生可有效降低晚期早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生。對于晚期早產(chǎn)兒，進(jìn)一步研究評估胎兒肺成熟度的方法，個體化規(guī)范使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素可能更為合理。