中藥二次開發(fā)的研究思路探討

孫 昱，徐 敢，汪 祺

·藥事管理·

中藥二次開發(fā)的研究思路探討

孫 昱1，徐 敢2*，汪 祺3*

1. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心，北京 100022 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 102248 3. 中國(guó)食品藥品檢定研究院，北京 100050

將中藥二次開發(fā)作為中藥研發(fā)的方向之一，有助于在中藥研發(fā)領(lǐng)域創(chuàng)造新價(jià)值。通過綜述近年來藥物二次開發(fā)的研究熱點(diǎn)，分析國(guó)內(nèi)改給藥途徑、改劑型中藥的獲批情況，了解中藥二次開發(fā)中相關(guān)的技術(shù)方法，提出了中藥二次開發(fā)的研究思路。當(dāng)前藥物二次開發(fā)的研究熱點(diǎn)：非抗癌藥用于癌癥、藥物重新定位于罕見病、改變給藥途徑對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病再治療、非呼吸系統(tǒng)疾病藥物的吸入療法再利用。中藥的二次開發(fā)不完全等同于化學(xué)藥的老藥新用，有其自身特點(diǎn)，可參考的研究思路：（1）優(yōu)化生產(chǎn)工藝、選擇更合適的劑型、優(yōu)化臨床給藥途徑等；（2）提升中成藥的質(zhì)量控制水平；（3）闡明中藥的活性成分與作用機(jī)制；（4）進(jìn)一步聚焦有良好療效的中藥優(yōu)勢(shì)病種，如一些疑難疾病、慢病、罕見病的病種。

中成藥；二次開發(fā)；藥物再利用；分子方法；作用機(jī)制

將中藥的二次開發(fā)作為中藥研發(fā)的考慮之一，有助于體現(xiàn)中藥新價(jià)值。2019年10月26日，新華社受權(quán)發(fā)布了《中共中央國(guó)務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》[1]，指出“鼓勵(lì)運(yùn)用新技術(shù)新工藝以及體現(xiàn)臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)的新劑型改進(jìn)已上市中藥品種”。國(guó)家對(duì)中藥二次開發(fā)持有鼓勵(lì)態(tài)度，《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》[2]指出“鼓勵(lì)二次開發(fā)。制定中藥改良型新藥研究相關(guān)技術(shù)要求，支持運(yùn)用符合產(chǎn)品特點(diǎn)的新技術(shù)、新工藝以及體現(xiàn)臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)的新劑型改進(jìn)已上市中藥品種。支持同名同方藥的研制，促進(jìn)已上市中藥同品種的質(zhì)量競(jìng)爭(zhēng)。優(yōu)化已上市中藥變更相關(guān)技術(shù)要求”。國(guó)家發(fā)展改革委員會(huì)修訂發(fā)布的《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄（2019年本）》[3]中，鼓勵(lì)“中成藥二次開發(fā)和生產(chǎn)”。近年來，對(duì)中藥研發(fā)新方法的需求，加上大數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，引發(fā)了人們探討中藥二次開發(fā)系統(tǒng)方法的興趣。

中藥二次開發(fā)，在盡可能滿足尚未滿足的臨床需求的同時(shí)，應(yīng)特別注重相比現(xiàn)有藥品，能更好地體現(xiàn)臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，如重新定位適應(yīng)癥、減少用藥劑量、優(yōu)化給藥途徑等。迄今為止大多數(shù)成功的藥物二次開發(fā)依賴于偶然發(fā)現(xiàn)[4]。因此，需要系統(tǒng)的二次開發(fā)方法。二次開發(fā)又可稱為藥物再利用或藥物重新定位。與藥物和疾病相關(guān)的大量信息的積累導(dǎo)致了藥物二次開發(fā)計(jì)算方法的發(fā)展，計(jì)算方法包括機(jī)器學(xué)習(xí)[5-6]、網(wǎng)絡(luò)分析[7-9]和組學(xué)數(shù)據(jù)[10]的分析等。據(jù)Prasanthi等[11]報(bào)道2012—2017年美國(guó)近170種二次開發(fā)的藥物進(jìn)入了藥物研發(fā)渠道。大多數(shù)（72%）處于臨床開發(fā)階段，10%處于批準(zhǔn)狀態(tài)；60%用于新的適應(yīng)癥，屬于與原適應(yīng)癥不同的治療類別，而40%的藥物新適應(yīng)癥的治療類別與原適應(yīng)癥一致。本文旨在通過介紹目前化學(xué)藥的藥物二次開發(fā)研究熱點(diǎn)，給中藥的二次開發(fā)以參考。

1 改給藥途徑、改劑型中藥的獲批情況

筆者對(duì)2010—2018年改給藥途徑、改劑型中藥的獲批品種，即中藥注冊(cè)分類為7類、8類的中藥進(jìn)行了回顧性分析，分別從獲批適應(yīng)癥類型、獲批劑型、獲批年份以及從申報(bào)資料受理到獲批所需的時(shí)間等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。研究方法為在藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索申報(bào)資料受理時(shí)間為2007年及以后的獲批品種[12]。根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）[13]附件1中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求可知，7類為“改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑”，8類為“改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑”。2010—2018年中，改變給藥途徑品種（7類）無(wú)品種獲批上市，僅2個(gè)品種批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究；改劑型品種（8類）有11個(gè)品種獲批上市。

1.1 11個(gè)改劑型品種的不同適應(yīng)癥獲批情況

獲批較多的適應(yīng)癥分別為呼吸（3）、精神神經(jīng)（2）、消化（2），見圖1。

1.2 11個(gè)改劑型品種的不同劑型獲批情況

獲批較多的劑型是膠囊（3）、軟膠囊（2）、滴丸（2）。滴丸、咀嚼片、軟膠囊為較新的劑型，其獲批品種共占改劑型獲批品種的45%，見圖2。

圖1 11個(gè)改劑型品種的不同適應(yīng)癥獲批情況

圖2 11個(gè)改劑型品種的不同劑型獲批情況

1.3 11個(gè)改劑型品種的不同年份獲批情況

2010—2018年獲批情況顯示，改劑型品種獲批時(shí)間集中在2015年之前（含2015年），2011—2013年為改劑型品種的獲批數(shù)較高的年份，每年獲批3個(gè)。見圖3。

1.4 11個(gè)改劑型品種從申報(bào)資料受理到獲批所需時(shí)間

2010—2018年獲批的11個(gè)改劑型品種中，82%的品種從申報(bào)資料受理到獲批所需時(shí)間為2年或3年，見圖4。

圖3 11個(gè)改劑型品種的不同年份獲批情況

圖4 11個(gè)改劑型品種從申報(bào)資料受理到獲批所需時(shí)間

近10年改給藥途徑中藥無(wú)品種獲批上市，改劑型中藥多集中于2011—2013年獲批上市。改劑型中藥獲批的適應(yīng)癥類型以呼吸、精神神經(jīng)、消化為主，劑型以膠囊、軟膠囊、滴丸為主，申報(bào)資料受理到獲批所需時(shí)間大部分在2～3年。《中共中央國(guó)務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》提出“鼓勵(lì)運(yùn)用新技術(shù)新工藝以及體現(xiàn)臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)的新劑型改進(jìn)已上市中藥品種”，建議中藥的二次開發(fā)結(jié)合最新的政策導(dǎo)向進(jìn)行設(shè)計(jì)和研發(fā)，提高開發(fā)的成功率。

2 化學(xué)藥二次開發(fā)的研究熱點(diǎn)

為了解當(dāng)前化學(xué)藥二次開發(fā)的研究熱點(diǎn)，為中藥二次開發(fā)的研發(fā)方向提供思路，本文對(duì)化學(xué)藥二次開發(fā)的研發(fā)情況進(jìn)行闡述，以資借鑒。

2.1 重新定位適應(yīng)癥

2.1.1 非抗癌藥物重新定位于癌癥 Prasanthi等[11]報(bào)道的2012—2017年美國(guó)近170種藥物二次開發(fā)數(shù)據(jù)可知，目前的藥物二次開發(fā)項(xiàng)目更側(cè)重于腫瘤和神經(jīng)疾病。Prasanthi等[11]認(rèn)為將非抗癌藥物重新定位于腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥可能是有價(jià)值的。文獻(xiàn)報(bào)道將精神科藥物重新用作抗癌藥物：抗精神病藥物具有長(zhǎng)期臨床使用和可耐受的安全性，且具有抗多種惡性腫瘤的強(qiáng)效抗癌特性[14]。另有文獻(xiàn)對(duì)心血管藥物支持癌癥治療的可行性進(jìn)行了探討[15]。

2.1.2 關(guān)注罕見病領(lǐng)域 美國(guó)有超過7000種罕見疾病，其中超過95%缺乏由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的治療藥物[16]。從未滿足醫(yī)療需求的角度來看，藥物重新定位于罕見疾病是一個(gè)很好的機(jī)會(huì)。罕見病通常在病理生理學(xué)上很難表征，在疾病發(fā)展中重要的生物學(xué)途徑不明確，并且由于標(biāo)準(zhǔn)療法的不適用性，從而在診斷、治療和資源方面存在重大挑戰(zhàn)[17]。與繁瑣的傳統(tǒng)藥物開發(fā)過程相比，藥物二次開發(fā)是一種較便宜和迅速的方法，可為患者帶來有效的治療方法。根據(jù)2012—2017年美國(guó)近170種藥物再利用數(shù)據(jù)可知，近50%藥物二次開發(fā)的合作研究集中在罕見病，包括慢性疲勞綜合征、Angelman綜合征、寨卡病毒感染、A型尼曼氏病、脆性X綜合征、Rett綜合征、家族性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性、肺動(dòng)脈高血壓、Dravet綜合征、先天性高胰島素血癥、特發(fā)性肺纖維化和杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥等[11]。

2.2 優(yōu)化給藥途徑，減少用藥劑量

2.2.1 經(jīng)肺給藥：呼吸系統(tǒng)疾病再治療 隨著吸入裝置和吸入配方的開發(fā)，經(jīng)肺給藥的藥物二次開發(fā)已經(jīng)取得了進(jìn)展。通過口服或腸道外給藥方式治療呼吸系統(tǒng)疾病通常被認(rèn)為是不合適的，因?yàn)槿绱_保將足夠量的藥物輸送到肺部可能會(huì)引起全身的不良反應(yīng)。另外，腸道外給藥還存在患者順應(yīng)性的問題。藥物二次開發(fā)采用肺部給藥途徑治療呼吸系統(tǒng)疾病，能更有針對(duì)性地遞送藥物至肺部，從而達(dá)到減少用藥劑量和降低不良反應(yīng)的效果。經(jīng)肺給藥的藥物二次開發(fā)已經(jīng)用于治療和預(yù)防越來越多的呼吸道疾病。多用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病、呼吸道感染、肺癌等[18-19]，也用于治療罕見病，如肺動(dòng)脈高壓、特發(fā)性肺纖維化、肺移植排斥反應(yīng)等[20]。

2.2.2 非呼吸系統(tǒng)疾病藥物的吸入療法再利用 通過呼吸道遞送藥物具有許多優(yōu)點(diǎn)，如避免首關(guān)效應(yīng)（傳統(tǒng)的固體口服劑型），可能更加快速地吸收和起效（如在數(shù)分鐘或甚至數(shù)秒內(nèi)），并且相對(duì)容易給藥（如與靜脈輸注或皮下注射相比）。使用原來通過非吸入途徑（如作為片劑或注射劑）使用的原料藥，重新配制后經(jīng)肺給藥（即用于口腔吸入或鼻內(nèi)給藥）[21]。

3 對(duì)中藥二次開發(fā)研究的提示及不同于化學(xué)藥二次開發(fā)的特殊性

以上關(guān)于化學(xué)藥二次開發(fā)的研究熱點(diǎn)介紹，提示中藥二次開發(fā)值得關(guān)注的領(lǐng)域包括但不限于將非抗癌藥物重新定位于癌癥、罕見病、經(jīng)肺給藥治療呼吸系統(tǒng)疾病，以及經(jīng)肺給藥應(yīng)用于非呼吸系統(tǒng)疾病。近年，中藥二次開發(fā)相關(guān)研究有蒲地藍(lán)消炎口服液[22]、疏風(fēng)解毒膠囊[23]、注射用黃芪多糖[24]、參芎葡萄糖注射液和安宮牛黃丸[25]。

同時(shí)，還需關(guān)注中藥二次開發(fā)與化學(xué)藥二次開發(fā)存在區(qū)別。以上研究思路比較適用于單一成分中藥的二次開發(fā)。由于中藥多為活性成分不明確的復(fù)雜混合物，而化學(xué)藥多為活性成分明確的單一成分藥物，二者一方面在藥用物質(zhì)基礎(chǔ)上存在本質(zhì)區(qū)別，另一方面在藥物活性強(qiáng)度上也有所不同，因此中藥的二次開發(fā)面臨更多的挑戰(zhàn)。

4 中藥二次開發(fā)建議關(guān)注的基礎(chǔ)研究

中藥的二次開發(fā)需加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，即充分理解中藥可調(diào)節(jié)的生物和分子途徑，以及中藥與內(nèi)源生物分子的相互作用。通過全面了解中藥及其影響途徑，可顯著降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而成功地進(jìn)行中藥的二次開發(fā)。

4.1 闡明中藥的作用機(jī)制

闡明中藥的作用機(jī)制，從系統(tǒng)生物學(xué)的角度證明中藥復(fù)方組方規(guī)律的合理性，有助于發(fā)現(xiàn)新適應(yīng)癥。通過分析醒腦靜注射液治療腦梗死的配伍機(jī)制，發(fā)現(xiàn)處方中多個(gè)核心成分、多個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)與腦梗死相關(guān)；研究了心可舒片治療動(dòng)脈粥樣硬化作用的分子機(jī)制，明確其通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化氮合酶和迅速加速性纖維肉瘤/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶途徑，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而達(dá)到治療動(dòng)脈粥樣硬化的作用；研究了肝復(fù)樂對(duì)肝癌治療作用及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)肝復(fù)樂對(duì)其他癌癥、感染性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有潛在的治療作用[26]。

4.2 預(yù)測(cè)中藥及其活性成分的潛在適應(yīng)癥

殘黃片中穆坪馬兜鈴酰胺、氫化小檗堿和槲皮素等10個(gè)成分與黃疸治療時(shí)的相關(guān)靶點(diǎn)有關(guān)，推測(cè)可能是其清除黃疸的主要活性成分[18]。通過分析疾病、靶點(diǎn)與藥用植物所含化合物的關(guān)系，對(duì)毒蛇咬傷、癌癥、糖尿病、登革病毒這4種疾病進(jìn)行研究，預(yù)測(cè)藥用植物中有潛在靶點(diǎn)抑制活性的化合物[27]。另有文獻(xiàn)研究了抗炎作用的藥用植物（肉桂、百里香、歐當(dāng)歸、蘆薈、姜黃、乳香等）及其潛在活性成分、靶酶及作用通路[28-29]。隨著對(duì)中藥認(rèn)識(shí)的不斷提高，中藥被越來越多地用于治療慢性炎癥性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病和多發(fā)性硬化癥等。

5 中藥二次開發(fā)可考慮的方法

計(jì)算二次開發(fā)的方法可將復(fù)雜的分析方法應(yīng)用于已有數(shù)據(jù)，以識(shí)別藥物與疾病之間新的潛在關(guān)聯(lián)[30]。主要采用分子方法和真實(shí)世界數(shù)據(jù)方法，分子方法利用機(jī)制原理，即功效依賴于藥物改變疾病相關(guān)途徑的能力，而真實(shí)世界數(shù)據(jù)評(píng)估則可反映藥物在重新定位適應(yīng)癥中的意外事件和偏差。

5.1 分子方法

分子方法是基于對(duì)藥物活性和疾病病理生理學(xué)的理解，并且通常由大規(guī)模分子數(shù)據(jù)（即“基因組數(shù)據(jù)”）提供數(shù)據(jù)支持，包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，以及藥物靶點(diǎn)和化學(xué)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)。利用相關(guān)的藥物數(shù)據(jù)庫(kù)等資源進(jìn)行分子水平的計(jì)算[31]，計(jì)算方法可以分為4個(gè)主要類別[32]：（1）基于藥物靶點(diǎn)，基于已知相關(guān)靶點(diǎn)的病理機(jī)制，通過使用藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)，將作用于此類靶點(diǎn)的化合物評(píng)估為可用于藥物二次開發(fā)的潛在活性成分；（2）基于不良反應(yīng)，通過對(duì)不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)分析，可獲得新適應(yīng)癥的線索；（3）基于基因表達(dá)，如果基因因疾病而受到干擾，則將該基因推向相反方向的化合物可能成為治療藥物；（4）基于相似性，可使用化學(xué)結(jié)構(gòu)或已知靶標(biāo)或共同的不良反應(yīng)來評(píng)估藥物相似性，并可使用本體來定義疾病相似性。計(jì)算方法實(shí)例[5]：基于相似的藥物可以治療相似疾病的假設(shè)，構(gòu)建了一個(gè)計(jì)算模型，計(jì)算了4種藥物-藥物相似性（如化學(xué)結(jié)構(gòu)、不良反應(yīng)、基因本體和藥物靶點(diǎn)）和3種疾病-疾病相似性（如表型、人類表型本體和基因本體），使用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)預(yù)測(cè)藥用植物化合物的潛在適應(yīng)癥。

5.2 真實(shí)世界數(shù)據(jù)方法

基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)中與個(gè)人健康、習(xí)慣和行為相關(guān)的數(shù)據(jù)，用于識(shí)別未知的，或意料之外的藥物與疾病或其癥狀之間的關(guān)系。真實(shí)世界數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)來源既可以來自于簡(jiǎn)單的觀察性試驗(yàn)，也可以來自于注冊(cè)管理機(jī)構(gòu)、行政數(shù)據(jù)、健康調(diào)查、電子病歷、病例審查或不良事件報(bào)告甚至社交媒體[22]。由于真實(shí)世界數(shù)據(jù)通常源于不同的來源，每個(gè)來源都有自己的注釋系統(tǒng)和有限的臨床表型數(shù)據(jù)，因此在很大程度上依賴于復(fù)雜的分析方法，如人工智能和深度學(xué)習(xí)。2020年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》[33]、《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[34]。

6 結(jié)語(yǔ)

隨著工業(yè)化、城鎮(zhèn)化、人口老齡化進(jìn)程加快，我國(guó)居民生產(chǎn)生活方式和疾病譜不斷發(fā)生變化，心腦血管疾病、癌癥、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病等慢性非傳染性疾病導(dǎo)致的死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的88%，導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)占疾病總負(fù)擔(dān)的70%以上[35]。2019年國(guó)務(wù)院印發(fā)的《國(guó)務(wù)院關(guān)于實(shí)施健康中國(guó)行動(dòng)的意見》[35]中指出“關(guān)注婦幼、中小學(xué)生、勞動(dòng)者、老年人等重點(diǎn)人群，維護(hù)全生命周期健康；針對(duì)心腦血管疾病、癌癥、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病4類慢性病以及傳染病、地方病，加強(qiáng)重大疾病防控。”目前，癌癥及呼吸系統(tǒng)疾病排位在我國(guó)疾病譜前列，均被國(guó)家定為重大疾病防控的目標(biāo)。另外，通過研究可知，藥物二次開發(fā)的研究熱點(diǎn)為非抗癌藥用于癌癥、藥物重新定位于罕見病、改變給藥途徑對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病再治療、吸入療法的再利用。

在國(guó)內(nèi)疾病防控政策導(dǎo)向及全球藥物再利用的研究背景下，中藥二次開發(fā)值得嘗試，有可能在中藥研發(fā)領(lǐng)域創(chuàng)造新價(jià)值。中藥的二次開發(fā)不完全等同于化學(xué)藥的老藥新用，很多中藥獲批的年代較早，限于當(dāng)時(shí)的技術(shù)水平，可能存在一些問題，需在進(jìn)一步加強(qiáng)基礎(chǔ)研究的同時(shí)，思考中藥二次開發(fā)的研究方向。中藥二次開發(fā)可參考的研究思路：（1）優(yōu)化生產(chǎn)工藝、選擇更合適的劑型、優(yōu)化臨床給藥途徑等；（2）提升中成藥的質(zhì)量控制水平；（3）闡明中藥的活性成分與作用機(jī)制；（4）進(jìn)一步聚焦有良好療效的中藥優(yōu)勢(shì)病種，如一些疑難疾病、慢病、罕見病的病種。

成功的中藥二次開發(fā)的基本特征是，能夠在為關(guān)鍵利益相關(guān)者創(chuàng)造價(jià)值的同時(shí)，更好地體現(xiàn)臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。除了確保中藥二次開發(fā)以患者為中心外，還應(yīng)為另外2個(gè)主要利益相關(guān)者（醫(yī)護(hù)人員和付款人）創(chuàng)造價(jià)值[36]。因此，中藥二次開發(fā)還應(yīng)重視市場(chǎng)分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估。此外，業(yè)界和學(xué)術(shù)界之間的合作不夠，目前中藥的基礎(chǔ)研究多集中于學(xué)術(shù)界，而學(xué)術(shù)界的目標(biāo)往往定位于科研論文。為了更好地應(yīng)對(duì)當(dāng)前的中藥研發(fā)挑戰(zhàn)，需將學(xué)術(shù)成果進(jìn)行商業(yè)化轉(zhuǎn)化，這需要學(xué)術(shù)界、業(yè)界及監(jiān)管部門達(dá)成共識(shí)，充分合作。以中藥研發(fā)結(jié)果（包括二次開發(fā)）為導(dǎo)向，創(chuàng)造適合中藥研發(fā)的科學(xué)體系及政策環(huán)境，將科研論文、專利等作為階段性成果，加快現(xiàn)代制藥科學(xué)與傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的有機(jī)結(jié)合，構(gòu)建以中藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床研究相結(jié)合的中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)評(píng)價(jià)體系，更好地促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

聲明：本文對(duì)中藥二次開發(fā)的研究思路進(jìn)行了初步探討，建議跟進(jìn)了解世界科技前沿發(fā)展態(tài)勢(shì)，鼓勵(lì)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法揭示中藥的作用機(jī)制等科學(xué)內(nèi)涵，尚需更多的專家學(xué)者關(guān)注并參與研究工作。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 中共中央國(guó)務(wù)院. 中共中央國(guó)務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見 [EB/OL]. (2019-10-26) [2021-03-09]. http://www.xinhuanet.com/politics/2019-10/26/c_112 5 156368. htm.

[2] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見(國(guó)藥監(jiān)藥注〔2020〕27號(hào)) [EB/OL]. (2020-12-25) [2021-03-09]. https://www.nmpa.gov. cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20201225163906151.html.

[3] 國(guó)家發(fā)展和改革委員委. 發(fā)展改革委修訂發(fā)布《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄（2019年本）》[EB/OL]. (2019-10-30) [2021-03-09]. http://www.tzxm.gov.cn/flfg/deptRegulations/ 201911/t20191106_12490. html.

[4] Li J, Zheng S, Chen B,. A survey of current trends in computational drug repositioning [J]., 2016, 17(1): 2-12.

[5] Eunyoung K, A-sol C, Hojung N. Drug repositioning of herbal compounds via a machine-learning approach [A] // The 12th International Workshop on Data and Text Mining in Biomedical Informatics (DTMBIO 2018) [C]. Italy: BMC Bioinformatics, 2019: 18-27.

[6] Matthew T P, Kalpana R, Keylonnie M,. Drug repurposing prediction for immune-mediated cutaneous diseases using a word-embedding-based machine learning approach [J]., 2019, 139(3): 683-691.

[7] Yonghyun N, Myungjun K, Hang-Seok C,. Drug repurposing with network reinforcement [A] // The 8th Annual Translational Bioinformatics Conference [C]. South Korea: BMC Bioinformatics, 2019: 221-231.

[8] Feixiong C, Rishi J D, Diane E H,. Network-based approach to prediction and population-based validation of in silico drug repurposing [J]., 2018, 9: 1-12.

[9] Ziaurrehman T, Zaid A, Aleksandr I,. Interactive visual analysis of drug–target interaction networks using Drug Target Profiler, with applications to precision medicine and drug repurposing [J]., 2018, doi: 10.1093/bib/bby119.

[10] Jill M P, Jillian P R, Rebecca N J,. Using what we already have: uncovering new drug repurposing strategies in existing omics data [J]., 2020, 60: 333-352.

[11] Prasanthi P, Nandu G. The drug repurposing landscape from 2012 to 2017: evolution, challenges, and possible solutions [J]., 2019, 24(3): 789-795.

[12] 藥智網(wǎng). 藥品注冊(cè)與受理數(shù)據(jù)庫(kù) [EB/OL]. (2019-12-03) [2021-03-09]. https://vip.yaozh. com/zhuce/list?ga_ source=db&ga_name=zhuce_list_search.

[13] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）[EB/OL]. (2007-07-10) [2021-03-09]. http://www. nmpa.gov.cn/WS04/CL2174/300629.html.

[14] Huang J, Zhao D, Liu Z,. Repurposing psychiatric drugs as anti-cancer agents [J]., 2018, 419, 257-265.

[15] Katarzyna R, Mi?osz R, Bartosz K,. Can cardiovascular drugs support cancer treatment? The rationale for drug repurposing [J]., 2019, 24(4): 1059-1065.

[16] Sudeep P, Francesco I, Patrick A E,. Drug repurposing: progress, challenges and recommendations [J]., 2018, 18(1): 1-18.

[17] Vineela P, Nishant S K, Aaron M,. Drug repurposing: A promising tool to accelerate the drug discovery process [J]., 2019, 24(10): 2076-2085.

[18] Sandra D A. Repurposing drugs as inhaled therapies in asthma [J]., 2018, 133: 19-33.

[19] Robert L K, Kristine V. Drug repurposing to treat asthma and allergic disorders: Progress and prospects [J]., 2018, 73(2): 313-322.

[20] Stephen P N. Delivering drugs to the lungs: The history of repurposing in the treatment of respiratory diseases [J]., 2018, 133: 5-18.

[21] Svetlana L. Regulatory pitfalls and opportunities when repurposing for inhalation therapy [J]., 2018, 133: 57-65.

[22] 楊擋, 姜夢(mèng)華, 顧慧敏, 等. 基于臨床用藥的蒲地藍(lán)消炎口服液產(chǎn)品提升與二次開發(fā)[J]. 中國(guó)中藥雜志, 2020, 45(18): 4285-4290.

[23] 張鐵軍, 朱強(qiáng), 許浚, 等. 疏風(fēng)解毒膠囊二次開發(fā)的系統(tǒng)研究[J]. 中草藥, 2019, 50(15): 3517-3525.

[24] 李樹穎, 李科, 秦雪梅, 等. 注射用黃芪多糖研究進(jìn)展與二次開發(fā)思路[J]. 中國(guó)中藥雜志, 2019, 44(13): 2736-2741.

[25] 曾河坤, 聶紅. 名優(yōu)中成藥二次開發(fā)的策略與實(shí)踐: 以參芎葡萄糖注射液和安宮牛黃丸為例[J]. 世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2019, 21(9): 1896-1901.

[26] 孫蓉. 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)在中藥大品種二次開發(fā)研究中的應(yīng)用與思考[J]. 中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志, 2018, 32(11): 858-860.

[27] Mohan C G.[M]. Switzerland: Springer, 2019: 190-195.

[28] Suganya C, Dhundy B. Graph model for the identification of multi-target drug information for culinary herbs [A] // Bioinformatics and Biomedical Engineering [C]. Spain: IWBBIO, 2019: 311-316.

[29] Ian E C. Is the pharmaceutical industry’s preoccupation with the monotherapy drug model stifling the development of effective new drug therapies? [J]., 2018, 26(3): 861-879.

[30] Cha Y, Erez T, Reynolds I J,. Drug repurposing from the perspective of pharmaceutical companies [J]., 2018, 175(2): 168-180.

[31] Yosef M S, Yadollah O, Massoud A,. Drug databases and their contributions to drug repurposing [J]., 2020, 112(2): 1087-1095.

[32] Quentin V.[M]. USA: Humana Press, 2019: 154-161.

[33] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 關(guān)于公開征求《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知[EB/OL]. (2020-08-03) [2021-03-09]. http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id= 6daa3c4fa676021c.

[34] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告（2020年第22號(hào)）[EB/OL]. (2020-08-31) [2021-03-09]. http://www.cde.org. cn/news.do?method=largeInfo&id=32199bb0bf19b635.

[35] 國(guó)務(wù)院. 國(guó)務(wù)院關(guān)于實(shí)施健康中國(guó)行動(dòng)的意見（國(guó)發(fā)〔2019〕13號(hào)）[EB/OL]. (2019-07-15) [2021-03-09]. http:// www.gov.cn/zhengce/content/2019-07/15/content_5409492. htm?trs=1.

[36] Kinjal S, Lisa J M. Patient-centric strategies for drug re-innovation [J]., 2019, 14(3): 187-193.

Discussion on research ideas of secondary development of traditional Chinese medicine

SUN Yu1, XU Gan2, WANG Qi3

1. Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China 2. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 102248, China 3. National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100050, China

Taking redevelopment of traditional Chinese medicine (TCM) as one of the directions of TCM research and development is helpful to create new value in TCM research and development. In this paper, research hotspots of redevelopment of drugs in recent years were reviewed, and the approval situation of modified administration route and modified dosage form of TCM were analyzed, the relevant technical methods in the redevelopment of TCM were understood, and research ideas of the redevelopment of TCM were put forward. The current research hotspots of drug redevelopment include the use of non-anticancer drugs for cancer, drug reorientation for rare diseases, retreatment of respiratory diseases by changing drug delivery routes, and the reuse of inhalation therapy for non-respiratory diseases. The secondary development of TCM is not exactly the same as the new use of old chemical drugs, but it has its own characteristics. The following research ideas can be referred to: (1) Optimize the production process, choose more appropriate dosage form, and optimize the route of administration, etc.; (2) Improve the quality control level of proprietary Chinese medicines; (3) Elucidate the active ingredients and mechanism of action of TCM; (4) Further focus on dominant TCM diseases with good curative effects, such as some difficult diseases, chronic diseases and rare diseases.

Chinese patent medicine; secondary development; drug repurposing; molecular approach; mechanism of action

R288

A

0253 - 2670(2021)13 - 4107 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.13.034

2021-03-09

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81503347）；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81503068）；北京中醫(yī)藥大學(xué)中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)項(xiàng)目（2021-JYB-XJSJJ037）

孫 昱，女，博士，主要從事藥品政策與技術(shù)評(píng)價(jià)研究。E-mail: sunyu_amber@126.com

徐 敢，副主任藥師，主要從事藥事監(jiān)管科學(xué)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。E-mail: xgcg@163.com

汪 祺，女，副研究員，博士，主要從事中藥質(zhì)量及安全性評(píng)價(jià)。Tel: (010)67395282 E-mail: sansan8251@sina.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]