可見光催化的烯烴胺化反應(yīng)的研究進展

崔美玉，李 飛

（遼寧石油化工大學(xué)石油化工學(xué)院，遼寧 撫順113001）

一直以來，CˉN鍵的構(gòu)建是現(xiàn)代有機合成中的重要領(lǐng)域。過去數(shù)十年，合成胺類化合物及其衍生物、含氮雜環(huán)等化合物，在能源、材料、醫(yī)藥、環(huán)境以及日用化工等領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用[1-3]。合成胺的方法主要有腈的催化加氫合成胺、Hofmann酰胺降解合成胺、醛酮還原胺化和Buchward-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)等。這些合成方法中有的操作繁雜，并且底物需要經(jīng)過多步驟反應(yīng)得到胺類化合物。因此，以廉價易得的烯烴作為原料一步合成胺類化合物，在有機合成和工業(yè)上都具有十分重要的意義。

烯烴的胺化反應(yīng)最早可以追溯到1948年，由W.Reppe等[4]發(fā)展并進行了系統(tǒng)的研究。經(jīng)典的Reppe反應(yīng)，以烯烴為起始原料，與一氧化碳、胺等在Ni(CO)4均相催化劑的催化下生成酰胺，再經(jīng)過水解得到胺類化合物[5]。通過活化烯烴的碳碳雙鍵直接與氨（胺）進行親電加成得到以馬氏區(qū)域選擇性為主的胺類化合物。在20世紀(jì)末，自由基化學(xué)的深入研究促進了烯烴的胺化反應(yīng)的發(fā)展[6-9]。J.F.Hartwig等[10]成功開發(fā)出多種金屬催化的烯烴的反馬氏氫化胺化反應(yīng)。這些方法在一定程度上彌補了傳統(tǒng)催化反應(yīng)的底物局限性，不需要加入金屬試劑，并且反應(yīng)具有反馬氏區(qū)域選擇性。

近年來，隨著光催化氧化還原反應(yīng)的快速發(fā)展，烯烴的胺化反應(yīng)被廣泛報道。在可見光催化下，烯烴的胺化反應(yīng)的反應(yīng)條件溫和，避免使用氧化劑，并且利用可見光作為能量來源，較傳統(tǒng)催化烯烴的胺化反應(yīng)，在可見光催化的過程中，反應(yīng)底物官能團的兼容性得到大幅提高。本文將重點按照烯烴的胺化反應(yīng)的類型進行分類介紹。

1 烯烴的酰胺化氫化反應(yīng)

烯烴的酰胺化氫化是構(gòu)建CˉN鍵的一種有效方法[11-15]。M.Newcomb等課題組[16-18]的研究發(fā)現(xiàn)，可以通過引發(fā)酰胺基自由基與烯烴加成構(gòu)建CˉN鍵。這類反應(yīng)具有反馬氏區(qū)域選擇性和較低的動力學(xué)障礙，這使該類反應(yīng)有廣泛的應(yīng)用。然而這些方法通常需要將酰胺預(yù)官能團化或使用氧化劑來促進酰胺自由基的高效生成。將自然界存在的酰胺化合物作為底物，在中性氧化還原條件下進行的自由基酰胺化氫化催化反應(yīng)可以提高反應(yīng)原子經(jīng)濟性，有利于該類反應(yīng)在藥物合成領(lǐng)域的發(fā)展與應(yīng)用。

2015年，Knowles課題組報道了可見光催化含N-芳基酰胺基的未活化烯烴分子內(nèi)酰胺化氫化反應(yīng)[19](見式（1），式中百分?jǐn)?shù)為摩爾分?jǐn)?shù)，全文同)。研究認(rèn)為，反應(yīng)是通過激發(fā)態(tài)的銥復(fù)合物Ir(d F(CF3)ppy)2(bpy)PF6和弱磷酸鹽在質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移過程(Proton-Coupled Electron Transfer PCET)下，將酰胺活化成酰胺基自由基。酰胺基自由基與非活化烯烴進行分子內(nèi)加成反應(yīng)生成熱力學(xué)穩(wěn)定的碳自由基。硫酚作為氫轉(zhuǎn)移催化劑，進行一系列的氫原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)、電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)和質(zhì)子轉(zhuǎn)移反應(yīng)得到最終產(chǎn)物，并且完成了光催化劑和堿的再生。

2019年，該課題組發(fā)展了可見光催化非活化烯烴的酰胺化氫化的催化方案[20]（見式（2））。該方案進一步擴展了底物范圍，有較高的官能團耐受性，并且適用于多不飽和酰胺的多環(huán)化級聯(lián)反應(yīng)。

2018年，R.R.Knowles課題組[21]報道了可見光催化下使用伯磺酰胺和仲磺酰胺與未活化的烯烴反應(yīng)實現(xiàn)分子間反馬氏胺化氫化轉(zhuǎn)化（見式（3））。該反應(yīng)在室溫可見光的照射下，三價銥復(fù)合物[Ir(dF(CF3)ppy)2(5,5’-d CF3bpy)]PF6作為光催化劑，在二烷基磷酸鹽和作為氫轉(zhuǎn)移催化劑的硫醇共同作用完成了光催化循環(huán)。作者認(rèn)為，反應(yīng)過程中以N為中心的磺酰胺基自由基中間體是通過激發(fā)態(tài)的銥復(fù)合物和磷酸鹽經(jīng)過PCET作用將磺酰胺中Nˉ H鍵活化產(chǎn)生的，該過程是高度反馬氏區(qū)域選擇性胺化氫化的基礎(chǔ)。該方法是對現(xiàn)有硫砜基化反應(yīng)的良好補充，為有機硫化合物的合成提供了簡單、高效的方法。

2020年，Knowles課題組發(fā)展了用磺酰胺對烯烴進行分子內(nèi)不對稱胺化氫化反應(yīng)[22]（見式（4）。

作者認(rèn)為，該反應(yīng)是通過PCET將磺酰胺中的NˉH鍵活化，生成N中心自由基。在CˉN鍵構(gòu)建的步驟中，通過磺酰胺基自由基與手性磷酸之間相互作用產(chǎn)生不對稱誘導(dǎo)，可實現(xiàn)高達98∶2的非對映選擇性。該方法進一步發(fā)展了對映體的吡咯烷化合物的合成方法。

質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)可以在存在較弱的Cˉ H鍵的情況下，將較難發(fā)生均裂的NˉH鍵實現(xiàn)選擇性的均裂，產(chǎn)生酰胺自由基，完成烯烴的反馬氏的加氫酰胺化反應(yīng)[22]。

2 烯烴的胺化氫化反應(yīng)

胺類化合物中，烷基胺結(jié)構(gòu)片段廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子以及小分子探針等活性分子中。因此，發(fā)展構(gòu)建復(fù)雜烷基胺結(jié)構(gòu)的方法就顯得至關(guān)重要。而胺對烯烴的加成則是一類非常有效的構(gòu)建C(sp3)ˉN鍵的方法，該類反應(yīng)可以把兩種來源豐富、結(jié)構(gòu)多樣的原料結(jié)合起來，原子經(jīng)濟性好，無需附加氧化還原劑。近年來化學(xué)家對富電子氮自由基的高效生成進行了大量研究，促進了烯烴的胺化氫化合成方法的發(fā)展。

2014年，Knowles課題組報道了可見光催化下，實現(xiàn)二級芳胺化合物進行分子內(nèi)胺化氫化反應(yīng)[23]（見式（5））。該反應(yīng)中，光催化劑Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6在光照下被激發(fā)，生成激發(fā)態(tài)的三價銥復(fù)合物，并與底物發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，其本身被還原成二價銥復(fù)合物，同時得到銨自由基陽離子。銨自由基陽離子再與分子內(nèi)碳碳雙鍵進行加成，構(gòu)建CˉN鍵生成碳自由基。碳自由基與二價銥復(fù)合物進行單電子還原，生成碳負(fù)離子中間體和三價銥復(fù)合物。最后通過質(zhì)子轉(zhuǎn)移得到了叔胺產(chǎn)品1-苯基吡咯烷類化合物。該反應(yīng)條件溫和，不需要加入氧化劑，符合現(xiàn)代綠色化學(xué)的理念。

2017年，該課題組發(fā)展了以銥復(fù)合物Ir(dF(Me)ppy)2(dtbbpy)PF6為光催化劑，高效地實現(xiàn)了仲胺與各種烷基烯烴進行分子間反馬氏胺化氫化反應(yīng)[24]（見式（6））。反應(yīng)在室溫可見光照射下，在激發(fā)態(tài)的銥催化劑與胺類底物之間通過電子轉(zhuǎn)移生成關(guān)鍵的銨自由基陽離子，進而形成新的CˉN鍵。在底物的擴展中，反應(yīng)以哌啶為二級胺模板底物，并對一系列烯烴進行考察。研究發(fā)現(xiàn)，端烯、內(nèi)烯、鏈狀烯烴、環(huán)狀烯烴等都能夠以良好的產(chǎn)率得到反馬氏的氫胺化產(chǎn)物，不同取代基的烯烴從單取代至多取代均展示了反應(yīng)的良好兼容性。當(dāng)固定烯烴考察不同種類的二級胺時，反應(yīng)同樣可以取得良好的收率。該反應(yīng)遵循反馬氏規(guī)則，具有良好的區(qū)域選擇性，且該反應(yīng)可用于常規(guī)途徑難以合成的三級胺的構(gòu)建，為有機和藥物化學(xué)中烷基胺的構(gòu)建提供了新的方法。

近年，雖然研究者對可見光催化烯烴的氫化胺化反應(yīng)開展大量研究[25-28]，但是利用伯胺對未活化烯烴進行分子間加氫胺化反應(yīng)沒有得到發(fā)展。直到2019年，Knowles課題組首次報道了用伯胺對未活化烯烴進行分子間反馬氏氫化胺化合成仲胺[29]（見式（7））。該方法適用于不同的1,1-二取代烯烴及三取代烯烴。在一定化學(xué)計量的LiOH存在情況下，一系列一級烷基胺的鹽酸鹽也可作為底物順利參與該反應(yīng)。盡管體系中存在過量的烯烴，但并未觀察到明顯的過度氫胺化產(chǎn)物。

此前，非活化烯烴的分子間胺化氫化反應(yīng)一直是合成胺研究領(lǐng)域的難點之一。通過質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，不僅可以用于三級胺的構(gòu)建，還可以合成常規(guī)途徑很難合成的仲胺。這種方法為有機合成和藥物合成中構(gòu)建CˉN鍵提供了新的途徑。

3 烯烴的胺化鹵化反應(yīng)

鄰鹵代胺衍生物是通用的合成中間體，可通過多種親核試劑取代鹵原子合成功能材料和具有生物活性的化合物。在鄰鹵代胺衍生物的合成方法中，烯烴的直接1,2-官能化是一種高度原子經(jīng)濟性的方法[30-31]。其中，烯烴的高度區(qū)域選擇性和立體選擇性胺化鹵化是非常具有挑戰(zhàn)的研究方向[32-33]。

經(jīng)典的鄰位鹵代胺化反應(yīng)主要是通過與氨基親核試劑的鹵代中間體發(fā)生親核進攻而實現(xiàn)的。在此步驟中，親核試劑通常是需要額外加入胺類試劑。隨后，研究者對此類反應(yīng)進行改進，由N-鹵代試劑原位生成的氨基陰離子參與親核加成，將鹵素和氨基保留在產(chǎn)品中，該方法具有很高的原子經(jīng)濟性，然而這些方法產(chǎn)率低、區(qū)域選擇性差[34-37]。近年來，可見光催化氧化還原領(lǐng)域的快速發(fā)展促進了烯烴的鹵代胺化反應(yīng)的研究[38-40]。

2015年，S.Y.Yu課題組[41]報道了可見光下，以N-氯代磺酰胺作為氮源和鹵源，實現(xiàn)烯烴的鄰位鹵代胺化（見式（8））。在反應(yīng)機理方面，作者認(rèn)為，光催化劑Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6光照激發(fā)后生成激發(fā)態(tài)三價的銥配合物。激發(fā)態(tài)的三價銥配合物被N-氯磺酰胺氧化淬滅，分別生成四價銥配合物和以氮為中心的自由基。氮中心自由基與烯烴加成，生成熱力學(xué)穩(wěn)定的烷基自由基中間體。烷基自由基通過四價銥復(fù)合物被氧化成碳正離子，同時再生三價銥復(fù)合物。最后，碳正離子被氯離子捕獲，得到氯代胺化產(chǎn)物。

2018年，E.Magnier課題組報道了可見光催化烯烴和N-氯代S-氟代烷基亞砜亞胺的衍生物構(gòu)建氟烷基亞砜亞胺片段[42]（見式（9））。對烯烴的考察發(fā)現(xiàn)，芳香族烯烴、脂肪族烯烴和帶有烷基氟的烯烴都可以以較高的產(chǎn)率得到產(chǎn)品。產(chǎn)品可以經(jīng)過官能團轉(zhuǎn)化合成2-疊氮亞砜胺和N-烯基亞砜胺。

同年，A.Studer課題組[43]提出了在無過渡金屬參與下，α-酰胺基-氧酸與未活化烯烴實現(xiàn)胺化氟化反應(yīng)（見式（10））。在反應(yīng)機理方面，作者提出在可見光照射下，將有機光催化劑由基態(tài)激發(fā)成激發(fā)態(tài)。激發(fā)態(tài)的有機光催化劑和α-酰胺基-氧酸進行單電子轉(zhuǎn)移生成羧基自由基中間體。羧基自由基中間體經(jīng)過脫CO2和醛/酮裂解生成氮自由基，氮自由基再和烯烴經(jīng)過加成生成熱力學(xué)穩(wěn)定的碳自由基中間體。氟原子捕獲碳自由基中間體得到酰胺氟化產(chǎn)物，同時形成銨自由基陽離子。銨自由基陽離子和激發(fā)態(tài)的有機光催化劑通過單電子轉(zhuǎn)移，生成基態(tài)的有機光催化劑，完成光催化循環(huán)。該反應(yīng)具有較高的官能團耐受性，適用于廣泛的烯烴底物，可以將產(chǎn)物中的Troc-基團脫去轉(zhuǎn)化成胺化氟化產(chǎn)物，這一轉(zhuǎn)化方法具有較高的應(yīng)用潛力。

通過光引發(fā)的電荷轉(zhuǎn)移策略，能夠綠色、高效、條件溫和的實現(xiàn)烯烴1,2-鹵代胺化反應(yīng)。該類反應(yīng)都有單一的區(qū)域選擇性和極高的原子經(jīng)濟性等優(yōu)勢，這為工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用提供了新思路。

4 烯烴的胺化烷氧基化反應(yīng)

β-氨基醇及其衍生物具有很高的合成價值，常見于天然產(chǎn)物、藥物和農(nóng)用化學(xué)品中[44-46]。這些化合物也是化學(xué)合成中非常有用的有機中間體。

2018年，Yoon課題組報道了可見光催化烯烴酰胺化烷氧基化反應(yīng)[47]（見式（11））。該方法用親核氮原子源代替了需要預(yù)官能化的親電性氮原子供體。與傳統(tǒng)反應(yīng)中使用的氧氣、過氧化物和類似氧化劑相比，在光氧化還原反應(yīng)中使用的廉價易得的二價銅化合物作為氧化劑，可以避免生成可能與富電子官能團不兼容的具有反應(yīng)性的雜原子中心自由基中間體。在類似的反應(yīng)條件下也可以實現(xiàn)鄰二酰胺化合物和鄰二氧化合物的合成。

2019年，該課題組改進了之前報道的可見光催化烯烴酰胺化烷氧基化反應(yīng)[48]（見式（12））。反應(yīng)中只需要少量的氧化劑Cu(TFA)2，就可以以較高的產(chǎn)率得到惡唑烷酮。該反應(yīng)避免了使用大量的金屬催化劑，符合現(xiàn)代綠色化學(xué)的理念。

5 烯烴的胺化烷基化反應(yīng)

烯烴與氮中心自由基正離子的反應(yīng)是構(gòu)建Cˉ N鍵的經(jīng)典方法，而使用二級胺化合物作為反應(yīng)前體的烯烴的胺化烷基化反應(yīng)并未受到廣泛關(guān)注。

2015年，R.R.Knowles課題組[49]報道了可見光催化的烯烴的胺化烷基化反應(yīng)（見式（13））。研究開發(fā)了一種基于PCET催化模式的烯烴胺化烷基化反應(yīng)。在光催化劑和呈弱堿性的磷酸鹽共同作用下，催化帶有烯烴的胺類化合物發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，成功構(gòu)建了CˉN鍵。

同年，T.F.Jamison課題組[50]報道了可見光催化下，碘代乙酰苯胺與烯烴反應(yīng)得到吲哚啉類化合物的反應(yīng)（見式（14））。反應(yīng)中，使用了鎳和釕雙金屬催化劑。其中釕配合物作為光催化劑，使不同的脂肪族烯烴和芳香族烯烴能夠以高收率得到3-取代吲哚類化合物，并且反應(yīng)具有高度的反馬氏區(qū)域選擇性。機理研究表明，在鎳催化的還原消除步驟中，光催化劑的存在使金屬鎳在零價和三價之間不斷循環(huán)，保證了反應(yīng)的順利進行。

不同于吲哚環(huán)的合成，一步反應(yīng)生成帶有取代基的吲哚啉的反應(yīng)非常罕見，而且底物的范圍十分有限。該方法將鎳催化的交叉偶聯(lián)與Heck偶聯(lián)反應(yīng)相結(jié)合，極大地擴大了底物的適用范圍,為合成吲哚啉提供了新方法。

6 結(jié)論與展望

在有機合成中，胺對烯烴的加成反應(yīng)是一類非常有效的構(gòu)建CˉN鍵的方法。通過烯烴的胺化反應(yīng)，可以一步合成含有潛在生物活性或藥物活性的中間體產(chǎn)物。近5年來，隨著可見光氧化還原反應(yīng)研究的進展[51]，發(fā)展出了一系列由廉價易得的烯烴類化合物為原料，一步反應(yīng)高效得到具有生物活性的胺類化合物。

隨著研究的深入，烯烴的胺化反應(yīng)仍面臨著很多問題和挑戰(zhàn)。由廉價溫和的自由基引發(fā)，直接利用單電子氧化氨，實現(xiàn)烯烴高度區(qū)域選擇性的反馬氏伯胺化反應(yīng)是現(xiàn)階段具有創(chuàng)新性的挑戰(zhàn)。發(fā)展新型光催化氧化還原反應(yīng)，實現(xiàn)不對稱烯烴胺化反應(yīng)是當(dāng)前的研究熱點。可見光催化的烯烴的胺化反應(yīng)具有極高的原子經(jīng)濟性，符合綠色化學(xué)的理念，隨著人們對綠色化學(xué)越來越多的關(guān)注，相信在不久的將來該類反應(yīng)可以取代那些低原子經(jīng)濟性、操作繁雜的合成反應(yīng)。因此，可見光催化烯烴的胺化反應(yīng)將會吸引越來越多的化學(xué)家的目光，該類型的反應(yīng)將得到更進一步的研究和發(fā)展，而它在有機化學(xué)領(lǐng)域也將會有更重要和廣泛的應(yīng)用。