羥考酮聯(lián)合舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛對胃癌根治術(shù)患者細(xì)胞免疫功能的影響

陳 帆，胡繼成，柴小青，王 迪

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院麻醉科，安徽 合肥 230001）

胃癌（gastric cancer）是全球最常見的惡性腫瘤之一，大多數(shù)患者需要手術(shù)治療。胃癌患者術(shù)前常存在不同程度的免疫功能抑制，外科操作和手術(shù)過程中所用的麻醉相關(guān)藥物等可能加重患者免疫功能的抑制[1-3]可能增加術(shù)后感染率、腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[4]。手術(shù)過程中產(chǎn)生的應(yīng)激會產(chǎn)生術(shù)后疼痛，進(jìn)而增加機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致患者免疫功能抑制[5]。因此，選取合適而有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛對于減輕患者術(shù)后免疫抑制尤為重要。羥考酮是一種半合成的阿片受體激動劑，具有μ 和κ 受體雙重激動的作用，廣泛用于中重度急慢性疼痛治療[6，7]。本研究擬探討羥考酮聯(lián)合舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛對胃癌患者細(xì)胞免疫功能的影響，為患者合理的術(shù)后鎮(zhèn)痛以及早期康復(fù)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020 年6 月1 日～11 月30 日收入安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院普外科行擇期胃癌根治術(shù)的60 例患者，意識清楚，年齡35～65 歲，ASA 分級Ⅰ或Ⅱ級，性別無限制，BMI 18～27 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前合并嚴(yán)重心臟、大腦、腎臟等疾?。虎谛g(shù)前有胃癌放化療病史；③術(shù)前有嚴(yán)重肺部感染；④自身有免疫性疾??；⑤手術(shù)時間＜120 min。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，羥考酮聯(lián)合舒芬太尼組30 例（O+S組）；舒芬太尼組30 例（S 組）。所有手術(shù)由相同團(tuán)隊(duì)的胃腸外科醫(yī)師采用同一術(shù)式完成。本課題已獲得醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。兩組一般資料及術(shù)中情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究可行，見表1。

表1 兩組一般情況及術(shù)中情況各指標(biāo)比較（，n）

表1 兩組一般情況及術(shù)中情況各指標(biāo)比較（，n）

1.2 方法 常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，所有患者術(shù)后使用靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）。開放靜脈通路，監(jiān)測ECG、NIBP、SPO2、HR和麻醉深度數(shù)值。麻醉誘導(dǎo)：按順序注射咪達(dá)唑侖（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990027，規(guī)格：1 ml∶5 mg）0.05 mg/kg、丙泊酚（Aspen Pharma Trading Limited，批 準(zhǔn) 文 號H20171275，規(guī)格：50 ml/500 mg）2 mg/kg、舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H42022076，規(guī)格：1 ml∶50 μg）0.5 μg/kg 和羅庫溴銨（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093186，規(guī)格：5 ml∶50 mg）0.8 mg/kg，達(dá)到插管條件后，經(jīng)口置入氣管導(dǎo)管，行機(jī)械通氣，均采用容控模式，參數(shù)設(shè)置：通氣潮氣量10 ml/kg，通氣頻率10～13 次/min，在建立氣腹后調(diào)節(jié)呼吸頻率維持P ETCO235～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。麻醉維持：靶控輸注丙泊酚和瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20030197，規(guī)格：1 mg/支），設(shè)定血漿靶濃度分別為2～4 mg/ml 和2～4 ng/ml，維持血壓波動的幅度不超過術(shù)前的20%。根據(jù)手術(shù)需求間斷注射順苯磺酸阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060869，規(guī)格：10 mg/支）0.05 mg/kg，維持Narcotrend 指數(shù)值在37～65 波動。術(shù)畢入恢復(fù)室拔管。兩組患者術(shù)畢拔管后接ZZB-1型鎮(zhèn)痛泵，O+S 組PCIA 配方為舒芬太尼2μg/kg、羥考酮（Napp Pharmaceuticals Limited，批準(zhǔn)文號H20130314，規(guī)格：1 ml∶10 mg）0.3 mg/kg 加昂丹司瓊（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20059359，規(guī)格：4 ml∶8 mg）16 mg；S 組配方為舒芬太尼2 μg/kg 加昂丹司瓊16 mg，兩組都用生理鹽水稀釋至100 ml。兩組背景輸注速度為2 ml/h，鎖定時間20 min。

1.3 觀察指標(biāo) 于術(shù)前（T0）、術(shù)畢（T1）、術(shù)后24 h（T2）、術(shù)后72 h（T3）和術(shù)后1 周（T4）時抽取靜脈血樣2 ml，用流式細(xì)胞儀檢測T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+和NK 細(xì)胞水平。計(jì)算CD4+/CD8+比值。同時記錄術(shù)中總輸液量、尿量、術(shù)中出血量、手術(shù)時間、麻醉藥物使用情況，測定兩組患者術(shù)后24 h（T2）、術(shù)后72 h（T3）靜息VAS 評分和動態(tài)VAS 評分。并記錄術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對于正態(tài)分布的計(jì)量資料，用（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時點(diǎn)重復(fù)測量設(shè)計(jì)的計(jì)量資料比較用重復(fù)測量方差分析，計(jì)數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時點(diǎn)T 淋巴細(xì)胞亞群的變化 與T0比較，兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群、CD4+/CD8+和NK 細(xì)胞水平在T1至T3時均減低（P＜0.05），在T0和T1時兩組間免疫指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在T2和T3時，O+S 組患者T 淋巴細(xì)胞亞群、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞水平雖低于T0，但均高于S 組（P＜0.05）；在T4時，O+S 組患者T 淋巴細(xì)胞亞群、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞水平跟術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而S 組仍低于術(shù)前（P＜0.05）；在T1時，兩組患者CD8+水平均較T0 增高（P＜0.05），但兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組CD8+T 細(xì)胞在其他采集點(diǎn)相比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組不同時點(diǎn)T 淋巴細(xì)胞亞群的變化（n=30，）

注：與T0 比較，aP＜0.05；在T2，T3 和T4 時，與S 組比較，bP＜0.05

2.2 兩組術(shù)后VAS 評分比較 在T2和T3時，O+S 組患者靜態(tài)VAS 評分和動態(tài)VAS 評分均低于S 組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組術(shù)后VAS 評分比較（，分）

表3 兩組術(shù)后VAS 評分比較（，分）

注：在T2 和T3 時，與S 組比較，aP＜0.05

2.3 兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組術(shù)后不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

胃癌是常見的消化道腫瘤，發(fā)病幾率較高，手術(shù)治療是其主要的治療方式，但術(shù)后疼痛控制管理不佳所導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)會對機(jī)體免疫功能產(chǎn)生抑制，影響患者的生存期和增加術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險[5]。舒芬太尼是術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛常用的阿片類藥物，能夠抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)變化而引起炎癥因子和皮質(zhì)醇的產(chǎn)生，從而減輕炎癥反應(yīng)來減輕機(jī)體的應(yīng)激[8]。羥考酮是臨床上唯一的μ 和κ 雙受體激動劑，主要作用于κ 為主，對傷害性疼痛和內(nèi)臟痛都有很好的治療效果[6]，既往研究顯示[9-11]，羥考酮能夠預(yù)防術(shù)后免疫功能的下降，改善術(shù)后免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)。本研究探討了羥考酮聯(lián)合舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛對胃癌患者細(xì)胞免疫功能的影響。

T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在機(jī)體免疫功能中發(fā)揮重要作用。輔助性T 細(xì)胞即CD4+T 細(xì)胞，抑制性T細(xì)胞和細(xì)胞毒T 細(xì)胞即CD8+T 細(xì)胞，恒定的CD4+/CD8+維持著細(xì)胞免疫反應(yīng)的平衡，CD4+/CD8+降低表明有一定程度的免疫抑制，是疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后不良的重要標(biāo)志。CD3+T 細(xì)胞代表外周血成熟的T淋巴細(xì)胞，NK 細(xì)胞是具有自然殺傷活性的廣譜細(xì)胞毒作用淋巴細(xì)胞，具有免疫監(jiān)視、免疫調(diào)節(jié)、免疫防御和抗腫瘤等作用[12，13]。

本研究結(jié)果顯示，與T0比較，兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群、CD4+/CD8+和NK 細(xì)胞水平在T1～T3時均減低（P＜0.05），說明麻醉或者手術(shù)會抑制患者免疫功能。在T0和T1時，兩組患者免疫相關(guān)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在T2和T3時，O+S 組患者CD3+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD4+/CD8+和NK 細(xì)胞水平雖低于T0，但均高于S 組（P＜0.05），說明羥考酮聯(lián)合舒芬太尼用作術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛能夠減輕術(shù)后患者免疫功能的抑制。在T4時，O+S 組患者T 淋巴細(xì)胞亞群、CD4+/CD8+和NK 細(xì)胞水平和術(shù)前無差異（P＞0.05），而S 組仍低于術(shù)前（P＜0.05），表明在使用羥考酮聯(lián)合舒芬太尼用作術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛后，患者免疫功能恢復(fù)更快。此外，在T2和T3時，O+S 組患者靜態(tài)VAS 評分和動態(tài)VAS 評分均低于S 組（P＜0.05），二者聯(lián)合應(yīng)用，產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于單用舒芬太尼，降低了術(shù)后疼痛應(yīng)激對患者免疫功能的影響。并且兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)無差異（P＞0.05），說明羥考酮聯(lián)合舒芬太尼能夠在相對安全的情況下提供更好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。

綜上所述，對于全麻下胃癌根治術(shù)患者術(shù)后應(yīng)用羥考酮聯(lián)合舒芬太尼靜脈鎮(zhèn)痛較單用舒芬太尼相比不僅能夠減輕患者細(xì)胞免疫功能的抑制，且使患者細(xì)胞免疫功能恢復(fù)更快。