慢性鼻竇炎內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)中植入全降解鼻竇藥物支架有效性及安全性的Meta 分析

邱增玉，方 平，汪 東，陳善文

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，安徽 合肥 230022）

慢性鼻竇炎（chronic sinusitis）是鼻竇粘膜的慢性炎癥，病程超過(guò)12 周，其主要癥狀為鼻塞、流膿涕、頭痛、嗅覺(jué)減退。慢性鼻竇炎現(xiàn)已成為全球性的健康問(wèn)題，流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)表明[1]，我國(guó)人群中慢性鼻竇炎總體患病率達(dá)8%，是耳鼻咽喉科的常見(jiàn)疾病，不僅嚴(yán)重影響患者的生活及工作，還帶來(lái)了巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前慢性鼻竇炎常用的治療方法包括藥物治療及手術(shù)治療。對(duì)于藥物治療無(wú)效的慢性鼻竇炎患者通常需要行內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)（ESS）治療[1，2]，其旨在建立通暢的鼻竇引流通道，但仍有部分患者術(shù)后鼻腔粘膜水腫、息肉樣變、瘢痕粘連形成，導(dǎo)致竇口狹窄閉塞，降低了手術(shù)效果，需要進(jìn)一步藥物治療，甚至再次手術(shù)[3]。自2012 年全降解鼻竇藥物支架（steroid-eluting stent，SES）經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)后應(yīng)用于臨床以來(lái)，其已經(jīng)逐漸應(yīng)用于內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)中[4，5]。本研究通過(guò)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)，對(duì)內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)中植入全降解鼻竇藥物支架治療慢性鼻竇炎的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行Meta 分析，以期在臨床中為全降解鼻竇藥物支架治療慢性鼻竇炎提供更加合理的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索國(guó)內(nèi)外現(xiàn)已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，所檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、EMbase、Cochrane、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020 年11 月，所選用文獻(xiàn)語(yǔ)種為英文和中文。中文檢索詞包括“鼻竇炎”“鼻旁竇炎”“副鼻竇炎”“鼻竇藥物支架”“藥物洗脫支架”“鼻竇支架”等，英文檢索詞包括“paranasal sinusitis”“sinusitis”“nasosinusitis”“rhinosinusitis”“stent”“drug-eluting stent”“implant”“steroid”“corticosteroid”“fluticasone”“mometasone furoate”、“dexamethasone”等。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為藥物保守治療無(wú)效的慢性鼻竇炎患者；②年齡＞18 歲；③采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計(jì)有明顯缺陷，或非RCT者；②非類固醇類鼻竇藥物支架，不可降解鼻竇藥物支架；③數(shù)據(jù)缺失且無(wú)法從原作者處獲取的文章；④重復(fù)發(fā)表的論文；⑤綜述、Meta 分析、會(huì)議摘要、病例報(bào)道等無(wú)法獲得詳細(xì)信息的文章；⑥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；⑦干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章。

1.3 文獻(xiàn)篩選及信息提取 文獻(xiàn)篩選工作經(jīng)由2 位醫(yī)師按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行，通過(guò)閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，再進(jìn)一步閱讀全文，分別對(duì)所獲文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和納入，確定最終納入的研究，并交叉核對(duì)。如遇分歧則討論解決或交由第3 位高年資醫(yī)師共同裁定是否納入。提取內(nèi)容包括：文獻(xiàn)名稱、作者姓名、發(fā)表時(shí)間、研究類型、支架類型、研究樣本量、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane 推薦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚評(píng)估工具就隨機(jī)方法、分配方案隱藏、盲法、失訪退出、選擇性報(bào)告、其他偏倚來(lái)源6 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrance 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析。首先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，經(jīng)異質(zhì)性分析和處理后，若P＜0.10 且I2＞50%提示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型（REM）計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，若P≥0.10 且I2≤50%提示不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則選用固定效應(yīng)模型（FEM）計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）評(píng)價(jià)，計(jì)數(shù)資料采用相似危險(xiǎn)度（RR）評(píng)價(jià)，區(qū)間估計(jì)均采用95%CI，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 最初共檢出244 篇可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)220 篇，中文文獻(xiàn)24 篇。由2 名研究者獨(dú)立判斷，經(jīng)剔重，閱讀文題、摘要初篩，閱讀全文復(fù)篩后，最終納入7 篇研究，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表1 （續(xù)）

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)后干預(yù)次數(shù) 5 篇文獻(xiàn)[5，7-9，11]報(bào)道了SES 組與對(duì)照組術(shù)后干預(yù)情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.20，I2=34%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示SES組術(shù)后干預(yù)次數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.57，95%CI（0.49，0.66），P＜0.05]，見(jiàn)圖2。

圖2 兩組術(shù)后干預(yù)次數(shù)森林圖

2.2.2 息肉樣變 4 篇文獻(xiàn)[5-7，10]報(bào)道了SES 組與對(duì)照組息肉樣變情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.83，I2=0，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示SES 組息肉樣變發(fā)生情況少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.46，95%CI（0.36，0.58），P＜0.05]，見(jiàn)圖3。

圖3 兩組息肉樣變發(fā)生情況森林圖

2.2.3 竇口狹窄/閉塞 3 篇文獻(xiàn)[8，9，11]報(bào)道了SES 組與對(duì)照組內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)后竇口狹窄/閉塞情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.15，I2=47%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示SES 組竇口狹窄/閉塞發(fā)生情況少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR=0.55，95%CI（0.43，0.71），P＜0.05]，見(jiàn)圖4。

圖4 兩組術(shù)后竇口狹窄/閉塞發(fā)生情況森林圖

2.2.4 炎癥VAS 評(píng)分 4 篇文獻(xiàn)[6，8，9，11]報(bào)道了SES 組與對(duì)照組炎癥VAS 情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.35，I2=9%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示SES組炎癥VAS 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-10.78，95%CI（-14.98，-6.57），P＜0.05]，見(jiàn)圖5。

圖5 兩組炎癥VAS 評(píng)分森林圖

2.2.5 瘢痕/粘連 3 篇文獻(xiàn)[5-7]報(bào)道了SES 組與對(duì)照組內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)后瘢痕/粘連情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.87，I2=0，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示SES組瘢痕/粘連發(fā)生情況少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.57，95%CI（0.15，0.69），P＜0.05]，見(jiàn)圖6。

圖6 兩組瘢痕/粘連發(fā)生情況森林圖

2.2.6 中鼻甲側(cè)位化 3 篇文獻(xiàn)[5-7]報(bào)道了SES 組與對(duì)照組內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)后中鼻甲側(cè)位化情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.73，I2=0，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示SES 組中鼻甲側(cè)位化發(fā)生情況少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.36，95%CI（0.13，0.97），P＜0.05]，見(jiàn)圖7。

圖7 兩組中鼻甲側(cè)位化發(fā)生情況森林圖

2.2.7 眼壓 1 篇文獻(xiàn)[5]報(bào)道了SES 組與對(duì)照組內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)后眼壓變化，結(jié)果顯示兩組術(shù)后眼壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.21，95%CI（-0.78，0.36），P=0.47]，見(jiàn)圖8。

圖8 兩組眼壓森林圖

3 討論

ESS 的主要目的是清除鼻腔鼻竇不可逆病變組織，恢復(fù)鼻腔鼻竇通氣引流功能，由于ESS 不能改變鼻腔鼻竇黏膜的炎癥狀態(tài)的本質(zhì)[1]，從而導(dǎo)致術(shù)后瘢痕粘連、粘膜水腫或息肉樣變、竇口狹窄閉鎖等一系列問(wèn)題，因此術(shù)后常需局部或全身應(yīng)用類固醇激素控制炎癥狀態(tài)。而全身應(yīng)用類固醇激素雖然可以有效減輕水腫、息肉樣變，促進(jìn)術(shù)后上皮化過(guò)程，但存在如股骨頭壞死、腎上腺皮質(zhì)功能不全、情緒改變等不良反應(yīng)[12，13]。目前鼻噴激素是主要的局部類固醇給藥方式，研究表明[14]，鼻噴激素僅有少部分可以到達(dá)中鼻道，且由于術(shù)后術(shù)腔粘膜水腫、分泌物、干痂等因素影響，藥物很難達(dá)到術(shù)區(qū)，尤其是額隱窩區(qū)域，此外也有激素霧化及激素盥洗等局部給藥方式，但存在與鼻腔鼻竇粘膜接觸時(shí)間較短及部分患者依從性差等問(wèn)題。

全降解鼻竇藥物支架的涂層由糖皮質(zhì)激素和具有緩釋功能、可降解的生物相容性高分子材料組成，植入后其表面涂層的糖皮質(zhì)激素逐步釋放，早期應(yīng)用可減輕水腫，減少肉芽及瘢痕組織形成。盡管全降解鼻竇藥物支架一般于30 d 左右逐漸降解吸收，但其抗炎作用可能持續(xù)長(zhǎng)達(dá)3 個(gè)月[5，8]。此外，全降解鼻竇藥物支架具有一定彈性，支撐竇口粘膜及中鼻甲，可塑形竇口，能夠有效減少術(shù)后粘連和中鼻甲側(cè)位化，從而進(jìn)一步預(yù)防中鼻甲的粘連，保持中鼻道引流通暢，創(chuàng)造寬敞的給藥空間[3]；同時(shí)，全降解鼻竇藥物支架直接作用于病變部位，靶區(qū)域可控持續(xù)釋放抗炎作用，其有效性不依賴于患者的依從性，并降低全身藥物吸收總量。Kern RC 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性鼻息肉患者篩竇內(nèi)植入全降解鼻竇藥物支架后能降低鼻息肉評(píng)分，并顯著降低再次手術(shù)的頻率。Forwith KD 等[16]研究顯示，全降解支架組較對(duì)照組有更好的防粘連及防止組織瘢痕形成的效果。Huang Z 等[17]報(bào)道了難治性額竇炎及額竇囊腫患者行DrafⅢ型額竇手術(shù)并植入全降解鼻竇藥物支架后平均隨訪16.5 個(gè)月仍能保持額竇開(kāi)放。本研究結(jié)果顯示，SES 組術(shù)后干預(yù)次數(shù)少于對(duì)照組 [RR=0.57，95%CI（0.49，0.66），P＜0.05]，息肉樣變情況[RR=0.46，95%CI（0.36，0.58），P＜0.05]、竇口狹窄/閉鎖情況[RR=0.55，95%CI（0.43，0.71），P＜0.05]，炎癥VAS 評(píng)分[RR=-10.78，95%CI（-14.98，-6.57），P＜0.05]、瘢痕形成/粘連情況[RR=0.57，95%CI（0.15，0.69），P＜0.05]、中鼻甲側(cè)位化情況 [RR=0.36，95%CI（0.13，0.97），P＜0.05]優(yōu)于對(duì)照組，提示內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)中植入全降解鼻竇藥物支架可有效控制炎癥，減輕術(shù)后息肉樣變、瘢痕及粘連的形成，減少了術(shù)后干預(yù)的需要，同時(shí)利于保持竇口通暢引流。目前國(guó)外學(xué)者提出的植入全降解鼻竇藥物支架的并發(fā)癥包括眼壓升高、支架移位、脫落、異物反應(yīng)等[18]，而糖皮質(zhì)激素引起的高眼壓與諸多因素有關(guān)，如藥物劑型、用藥途徑、頻率、劑量、易感性（青光眼家族史、高度近視）等[19]。本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)后眼壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=-0.21，95%CI（-0.78，0.36），P=0.47]，這可能與支架藥物劑量較小、緩慢釋放且不直接作用于眼部有關(guān)。本研究納入的7 篇研究中沒(méi)有報(bào)道出現(xiàn)異物反應(yīng)及支架脫落、移位的情況發(fā)生，考慮原因?yàn)槿到獗歉]藥物支架由生物相容性高分子材料組成，具有很好的生物活性。

此外，本研究尚存在一些不足之處，其一，本研究納入的7 篇文獻(xiàn)隨訪時(shí)間為1～3 個(gè)月不等，其報(bào)道結(jié)果多基于術(shù)后30 d，其遠(yuǎn)期的有效性及安全性尚不明確；其二，包含眼壓變化的文獻(xiàn)不多，且大多無(wú)法提供有效的原始數(shù)據(jù)，最終納入的文獻(xiàn)僅有1篇，因此SES 對(duì)于眼壓的影響仍缺乏信服力；其三，對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療較為敏感的嗜酸性細(xì)胞慢性鼻竇炎是否需要藥物劑量更大、緩釋周期更長(zhǎng)的鼻竇藥物支架治療；其四，對(duì)于支架植入后需要行鼻腔填塞止血的情況下，填塞的止血材料及血痂是否會(huì)影響鼻竇藥物支架釋放，如術(shù)后清理鼻腔填塞物后再植入支架則可避免填塞物的潛在影響，但其療效可能存在滯后性的問(wèn)題。

綜上所述，全降解鼻竇藥物支架通過(guò)控制局部糖皮質(zhì)激素釋放可有效控制炎癥，減少粘連及瘢痕形成，減少術(shù)后干預(yù)，保持竇口引流通暢，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，因此在慢性鼻竇炎內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)中植入全降解鼻竇藥物支架是有安全、有效、可行的，但其長(zhǎng)期療效及植入時(shí)機(jī)、植入濃度仍需進(jìn)一步的臨床研究。