脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、血清胱抑素C 在急性冠脈綜合征患者中表達及意義

李文軍

（天津市西青醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300380）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是不穩(wěn)定的冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂，繼發(fā)完全或者不完全閉塞性血栓形成為病生理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，炎癥反應(yīng)貫穿于動脈粥樣硬化起始、病變進展及斑塊破裂、血栓形成的全過程[1]。有研究顯示[2]，血清胱抑素C（Cystatin C，Cys C）作為人體內(nèi)所有有核細胞恒定產(chǎn)生的一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其通過炎癥、抑制酶原等機制參與動脈粥樣硬化過程，是預(yù)測冠心病的一個良好的炎性因子。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）作為一種新型炎癥標(biāo)志物，參與了粥樣硬化斑塊形成的起始、發(fā)展和穩(wěn)定性喪失及最終破裂各個階段[3，4]。本研究旨在通過觀察研究Cys C 以及Lp-PLA2 水平在急性冠脈綜合癥患者中的表達水平以及與冠脈SYNTAX 積分、不同血運重建治療方法的相關(guān)關(guān)系，評估其在冠脈病變復(fù)雜程度及治療中的預(yù)測作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 順序入選2019 年1 月～2020 年1 月于天津市西青醫(yī)院心臟科住院治療并行冠狀動脈造影檢查及治療的ACS 患者142 例，作為ACS 組，包括不穩(wěn)定型心絞痛，非ST 段抬高型心肌梗死及ST段抬高型心肌梗死，納入標(biāo)準參照2019 年ACS 急診快速診治指南[5]。另選取例冠狀動脈造影檢查結(jié)果陰性（任何心外膜血管直徑狹窄＜50%）者作為正常組。所有研究對象及授權(quán)委托人均簽署知情同意書并獲我院倫理委員會批準。排除標(biāo)準：瓣膜型心臟病、惡性腫瘤、主動脈疾病、結(jié)締組織病、感染性疾病、肝功能不全，腎功能不全[eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）]。其中直接行PCI 治療101 例，均為藥物涂層支架，急性ST 段抬高型心肌梗死溶栓治療后擇期行PCI 治療6 例，12 例血管狹窄程度無需進行PCI 治療，其中23 例血管嚴重病變于外院心臟外科行CABG 術(shù)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集及指標(biāo)檢測 記錄所有入選者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史、高血壓、糖尿病及腦卒中病史，完善生化檢測，包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（uric acid，UA）、高密度脂蛋白膽固醇（High-density lipoprotein cholesterol，HDL-c）、血清肌酐、eGFR，采用校正后簡化MDRD 方程計算腎小球濾過率eGFR=175×血肌酐-1.234×年齡－0.179×（女性×0.79）。分別抽取入選者空腹12 h 后的肘靜脈血3 ml，由生化科以免疫比濁法完成Cys C 及Lp-PLA2 測定，操作步驟嚴格按說明書進行，血清胱抑素C 試劑盒購自北京九強生物技術(shù)股份有限公司，Lp-PLA2 檢測試劑盒購自南京諾爾曼生物技術(shù)公司，所有檢測由Mindray 2000 全自動生化分析儀完成。

1.2.2 冠狀動脈造影檢查 冠脈造影采用Seldinger法，每支血管選擇多體位冠脈血管造影。依據(jù)血管情況必要時行冠狀動脈血管成形術(shù)，術(shù)中僅處理罪犯血管，操作遵循標(biāo)準程序。由2 名有經(jīng)驗的醫(yī)師對造影結(jié)果進行分析并完成SYNTAX 評分，造影成功率100%。分別繪制ACS 組患者Cys C 水平、Lp-PLA2 與SYNTAX 積分的散點圖，并進行直線相關(guān)分析。

1.2.3 血運重建方法 入選患者依據(jù)臨床情況、冠脈造影檢查，接受阿司匹林、氫氯吡格雷、西洛他唑、替羅非班、低分子肝素、ACEI/ARB、β 受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類藥物、洋地黃類以及利尿劑等基礎(chǔ)藥物治療，冠脈血運重建治療包括于我科行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（precutaneous coronary intervention，PCI）和于外院心臟外科行冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG），外科行CABG 術(shù)前5 天停用抗血小板藥物。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0 軟件分析。計量資料以（）表示，計數(shù)資料用（%）表示。滿足正態(tài)分布的計量資料兩獨立樣本均數(shù)比較采用t檢驗，不滿足正態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。相關(guān)性分析時若滿足正態(tài)分布用Pearson 相關(guān)分析，不滿足正態(tài)分布則用Spearson 相關(guān)分析。多因素分析用二元Logistic 回歸分析，診斷效率的判斷用ROC 曲線分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組在年齡、BMI、TC、LDLc、糖尿病病史等指標(biāo)進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），在性別、BUN、UA、HDL-c、血清肌酐、eGFR、高血壓病史、高脂血癥病史及吸煙史指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。ACS 組Cys C、Lp-PLA2 均高于正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較[，n（%）]

表1 兩組一般資料比較[，n（%）]

2.2 Cys C、Lp-PLA2 與ACS 組患者SYNTAX 積分相關(guān)關(guān)系 CysC 與SYNTAX 積分直線相關(guān)分析（r=0.788，P＜0.05），Lp-PLA2 與SYNTAX 積分直線相關(guān)分析（r=0.475，P＜0.05），見圖1、圖2；ACS 患者血清胱抑素C、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 與冠脈SYNTAX積分存在較為密切正相關(guān)關(guān)系。

圖1 ACS 組CysC 與SYNTAX 積分散點圖

圖2 ACS 組Lp-PLA2 與STNTAX 積分散點圖

2.3 ACS 患者行CABG 治療影響因素分析 所入選ACS 組患者中，107 例行PCI 治療，23 例于心臟外科行CABG 治療。CABG 組和PCI 組基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組Cys C 及Lp-PLA2 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2；以接受CABG 治療定義為1，未行CABG 治療（即行PCI 治療）定義為0，將上述有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素納入多因素Logistic 回歸模型，結(jié)果顯示Cys C、Lp-PLA2 水平升高是ACS 患者行CABG 治療的影響因素，見表3。

表2 不同治療組間資料比較[，n（%）]

2.4 血漿Cys C、Lp-PLA2 水平對ACS 患者行CABG治療的預(yù)測 142 例ACS 患者行CABG 治療23 例。使用ROC 分析基線CysC 水平預(yù)測ACS 患者行CABG 治療的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.902（SE=0.038，P＜0.001，95%CI：0.829～0.976），當(dāng)CysC 為1.39 mg/L 時，其預(yù)測價值最大，敏感性為91.30%，特異性為81.30%；ROC 分析基線Lp-PLA2 預(yù)測ACS 患者行CABG 治療的AUC 為0.819（SE=0.040，P＜0.001，95%CI：0.741～0.898），見圖3；當(dāng)Lp-PLA2 為346 ng/ml 時，其預(yù)測價值最大，敏感性為100.00%，特異性為57.00%。這兩項指標(biāo)在預(yù)測ACS 患者行CABG 治療價值上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

圖3 Lp-PLA2 水平及CysC 水平預(yù)測ACS 患者行CABG治療的ROC 曲線

3 討論

冠狀動脈粥樣硬化是ACS 的主要病理基礎(chǔ)，炎癥反應(yīng)貫穿于動脈粥樣硬化起始、病變進展及斑塊破裂、血栓形成的全過程。炎癥因子在急性冠脈綜合癥病理及病程進展中作用及預(yù)測價值的研究較多，但Lp-PLA2 及CysC 這兩種炎癥因子與ACS 患者冠脈SYNTAX 積分及其冠脈血運重建方式選擇上的相關(guān)關(guān)系尚不明確。研究顯示[6]，認為血清胱抑素C 是評估早期腎損害的敏感指標(biāo)之一，本項試驗中各樣本eGFR 均大于60 ml/（min·1.73 m2），排除了因腎功能異常而導(dǎo)致Cys C 水平異常增高?，F(xiàn)代研究顯示[7，8]，Cys C 及其降解產(chǎn)物通過影響粒細胞的吞噬及趨化作用參與調(diào)解炎癥反應(yīng)，Cys C 表達上調(diào)通過加重冠狀動脈血管壁的炎癥反應(yīng)來加速粥樣硬化進程。本項試驗中ACS 患者血清胱抑素水平高于正常人群，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)果可以用以上機制解釋，即擁有較高水平的Cys C 人群，相較于低水平Cys C 人群，冠狀動脈粥樣硬化進程加快，加速了ACS 的發(fā)病。與既往Zhang J 等[9]研究結(jié)果，肯定了Cys C 作為ACS 預(yù)測因子的研究價值。

血漿Lp-PLA2 是磷酯酶A2 超家族中的一員。能通過水解動脈內(nèi)膜上的OX-LDL 分子中的氧化卵磷脂，從而生成溶血卵磷脂和游離的氧化脂肪酸，這兩種分子均具有很強的促炎作用，參與了不穩(wěn)定斑塊的形成[10]。因此，Lp-PLA2 水平表達的上調(diào)加速了冠狀動脈粥樣斑塊的形成。本項試驗中ACS 組血清Lp-PLA2 水平高于正常人群，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。既往研究報道[11]得出相同結(jié)論，肯定了Lp-PLA2 作為炎癥因子對冠心病的預(yù)測價值。

SYNTAX 積分是為客觀評價冠狀動脈病變嚴重程度由Sianos G 等[12]設(shè)計的。綜合考慮了各個因素，包括病變數(shù)及其所處的血管、每個病變各自的復(fù)雜程度、病變處有無鈣化、血栓、是否分叉病變及分叉病變類型等，能更充分及全面的評價冠脈病變的嚴重程度。SYNTAX 積分越高說明病變越復(fù)雜，治療難度可能更大，同時也為冠脈血運重建治療方案的選擇提供指導(dǎo)，研究顯示[13，14]，對于較高SYNTAX 積分的急冠患者CABG 治療比PCI 治療有較好的預(yù)后。在研究中ACS 患者CysC、Lp-PLA2 分別與冠脈SYNTAX 積分有較為密切正相關(guān)，得出CysC、Lp-PLA2 越高，患者冠脈病變越復(fù)雜，冠脈血運重建治療難度越大。既往研究[15-17]通過評價CysC、Lp-PLA2與冠脈病變支數(shù)及Gensini 積分的相關(guān)關(guān)系，得出兩者與冠脈狹窄程度有良好的正相關(guān)，同樣證實了兩種炎性因子的升高與冠脈病變存在某種聯(lián)系，肯定了CysC、Lp-PLA2 在冠脈病變復(fù)雜程度的預(yù)測價值。

研究顯示[18]，高CysC 水平患者擁有較差的預(yù)后，而探討Cys C 及Lp-PLA2 水平與冠脈血運重建方式選擇的研究較少。本項研究創(chuàng)新性的在冠脈血運重建方式統(tǒng)計中，行CABG 治療患者與行PCI 治療患者的Cys C 及Lp-PLA2 水平比較，發(fā)現(xiàn)行CABG 治療患者較PCI 治療患者Cys C 及Lp-PLA2 水平增高，同樣證實了CysC 與CABG 治療間存在較為密切的關(guān)系。多因素Logistic 回歸分析顯示，兩種炎癥因子水平增高是ACS 患者行CABG 治療的影響因素，說明ACS 患者Cys C 及Lp-PLA2 水平越高，冠脈病變越復(fù)雜，SYNTAX 積分越高，同樣行CABG 治療的可能性越大。

為更好地評價CysC 及Lp-PLA2 對ACS 患者行血運重建治療時選擇CABG 治療的預(yù)測價值，本研究分別對血清CysC 及Lp-PLA2 水平的診斷效率進行分析，ROC 曲線結(jié)果顯示血清CysC 預(yù)測ACS 患者行CABG 治療的AUC 為0.902，與0.5 相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），預(yù)測準確性較高（AUC＞0.9），其臨界值為1.39 mg/L，Lp-PLA2 預(yù)測AUC 為0.819，與0.5 比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），其臨界點為346 ng/ml。這說明如果ACS 患者CysC 水平高于1.39 mg/L 或Lp-PLA2 水平高于346 ng/ml，其冠脈血運重建治療選擇CABG 的可能性較大，應(yīng)該結(jié)合患者實際情況更全面的評估治療方式。

總之，快速的檢測CysC 及Lp-PLA2 有助于臨床上急性冠脈綜合癥的診斷冠脈血運重建方式的選擇，有良好的預(yù)測價值，可作為指導(dǎo)ACS 治療的生化指標(biāo)之一。此外，本研究為單中心研究，樣本量不大，根據(jù)冠脈重建治療方式分組后樣本量進一步減少，尤其是CABG 治療組的患者數(shù)量偏少，且未對患者進行臨床隨訪。因此，CysC 及Lp-PLA2 在臨床上指導(dǎo)ACS 患者血運重建治療的應(yīng)用價值仍進一步研究明確。