膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石一期與二期微創(chuàng)治療的Meta分析

伍 林，周 易，司群超，胡 玲

(1.武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院普通外科，湖北 武漢，430064；2.武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院麻醉科)

膽道結(jié)石的發(fā)病率約為10%，以膽囊結(jié)石多見，膽總管結(jié)石多來自膽囊結(jié)石或肝內(nèi)膽管結(jié)石，膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石占膽囊結(jié)石的8%～20%[1]。膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石是臨床上較常見的急腹癥，可導(dǎo)致腹痛、寒戰(zhàn)、高熱、黃疸等癥狀，甚至引起胰腺炎等，威脅生命安全[2]。目前微創(chuàng)治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石是一種趨勢，微創(chuàng)治療技術(shù)主要有腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy，LC)+腹腔鏡膽總管探查取石術(shù)(laparoscopic common bile duct exploration，LCBDE)及術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)+LC[3-4]。歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)推薦治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的手術(shù)治療為ERCP后+擇期LC[5]。但ERCP可能破壞Oddi括約肌，潛在地導(dǎo)致十二指腸液反流，進(jìn)而導(dǎo)致膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)、膽管炎反復(fù)發(fā)作，甚至膽道惡性腫瘤[6-7]。而且有研究報(bào)道，ERCP還與胰腺炎、膽道出血、穿孔有關(guān)[8]。兩期手術(shù)一方面會(huì)導(dǎo)致患者經(jīng)歷兩次麻醉，另一方面會(huì)增加住院時(shí)間、住院費(fèi)用[9]。LC+LCBDE是一期治療，具有保留Oddi括約肌功能、縮短總住院時(shí)間、減少住院費(fèi)用的優(yōu)點(diǎn)，但技術(shù)難度較高、學(xué)習(xí)曲線較長，使用T管時(shí)會(huì)增加患者的不適感[10]。膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的最佳治療方法仍存有爭議。本研究納入了國外期刊中高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較兩種微創(chuàng)術(shù)式治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的有效性與安全性，以期為臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 由2名研究人員使用計(jì)算機(jī)獨(dú)立檢索PubMed、Embase、Cochrane Library及EBSCO數(shù)據(jù)庫，檢索日期為建庫至2020年4月15日，語言限定為英語。檢索主題詞為：cholecystolithiasis、choledocholithiasis、laparoscopic cholecystectomy、laparoscopic common bile duct exploration、endoscopic retrograde cholangiopancreatography，應(yīng)用布爾邏輯運(yùn)算符“AND”或“OR”對(duì)主題詞及其自由詞進(jìn)行組合，同時(shí)手動(dòng)檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(2)研究對(duì)象：臨床診斷考慮膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石，無年齡限定；(3)干預(yù)措施：LC聯(lián)合LCBDE的一期治療及術(shù)前ERCP后行LC的二期治療；(4)結(jié)局指標(biāo)：膽總管結(jié)石清除率、中轉(zhuǎn)開腹率、并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后膽漏發(fā)生率及術(shù)后胰腺炎發(fā)生率，至少包含以上一項(xiàng)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)摘要、信件、病例報(bào)告、綜述或回顧性研究；(2)語言非英語的研究；(3)同一作者或機(jī)構(gòu)重復(fù)發(fā)表的研究；(4)研究中未報(bào)道相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究人員獨(dú)立地對(duì)納入研究的文獻(xiàn)根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧可討論或由第3人評(píng)估決定。評(píng)價(jià)系統(tǒng)包括以下標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)序列生成、分配隱藏、參與者采用盲法、結(jié)果測量采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚來源。每一條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)文獻(xiàn)的報(bào)道以“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行評(píng)價(jià)，最終形成文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià)匯總表。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 本研究的主要結(jié)局指標(biāo)是膽總管結(jié)石清除率，次要結(jié)局指標(biāo)包括中轉(zhuǎn)開腹率、并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后膽漏發(fā)生率及術(shù)后胰腺炎發(fā)生率。由2名研究人員分別提取納入文獻(xiàn)的資料，提取資料包括作者、發(fā)表時(shí)間、國家、研究時(shí)間、干預(yù)措施、樣本量、性別比、年齡、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 對(duì)納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，二分類變量使用風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio，RR)與95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)作為效應(yīng)指標(biāo)。根據(jù)P值與I2評(píng)估文獻(xiàn)的異質(zhì)性，I2≤50%表明異質(zhì)性程度較低，采用固定效應(yīng)模型合并分析；I2>50%表示有實(shí)質(zhì)性的異質(zhì)性存在，進(jìn)行亞組分析或敏感性分析尋找異質(zhì)性來源，并剔除影響異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)后進(jìn)行合并分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索數(shù)據(jù)庫共獲得387篇文獻(xiàn)，均為英文文獻(xiàn)，通過EndNote X7軟件排除重復(fù)文獻(xiàn)275篇，然后閱讀題目與摘要排除文獻(xiàn)87篇，仔細(xì)通讀全文后排除文獻(xiàn)11篇，最終納入分析的文獻(xiàn)為14篇、共1 637例患者。其中LC+LCBDE組819例，先行ERCP后行LC組818例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 基線分析及質(zhì)量評(píng)價(jià) 經(jīng)過篩選，最終納入14篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)表于1996～2016年。納入研究的實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者的樣本量、性別、年齡等基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。10篇文獻(xiàn)報(bào)道了所有的結(jié)局指標(biāo)，3篇文獻(xiàn)未報(bào)道中轉(zhuǎn)開腹率，2篇文獻(xiàn)未報(bào)道并發(fā)癥發(fā)生率與術(shù)后膽漏率，納入研究的一般資料見表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)去評(píng)價(jià)，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，4篇文獻(xiàn)未提及隨機(jī)分配方法與分配方案隱藏方法，文獻(xiàn)均未提及對(duì)患者與研究人員采用盲法，以及對(duì)結(jié)果測量采用盲法，但未采用盲法對(duì)結(jié)果影響不大。納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)見圖2，“綠色”“+”表示低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，“黃色”“？”表示偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定，“紅色”“-”表示高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

表1 納入文獻(xiàn)的一般資料

圖2 文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 膽總管結(jié)石清除率 納入的研究均報(bào)道了膽總管結(jié)石清除率，各研究間的異質(zhì)性較高(P=0.0005，I2=65%)，使用STATA 15.0軟件進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)2篇文獻(xiàn)對(duì)異質(zhì)性影響較大，敏感性分析見圖3。剔除這兩篇文獻(xiàn)后研究間的異質(zhì)性明顯降低(P=0.50，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在膽總管結(jié)石清除率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.00，95%CI(0.97，1.03)，P=0.80]，見圖4。

圖3 敏感性分析

圖4 膽結(jié)石清除率的Meta分析結(jié)果

2.3.2 中轉(zhuǎn)開腹率 納入的14篇文獻(xiàn)中11篇報(bào)道了中轉(zhuǎn)開腹情況，其中2篇報(bào)道兩組均無中轉(zhuǎn)開腹病例。各研究間的異質(zhì)性較低(P=0.86，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組中轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組[RR=1.74，95%CI(1.04，2.90)，P=0.03]，見圖5。

圖5 中轉(zhuǎn)開腹率的Meta分析結(jié)果

2.3.3 并發(fā)癥發(fā)生率 12篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.79，I2=0，表明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在并發(fā)癥發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.90，95%CI(0.70，1.17)，P=0.44]，見圖6。

2.3.4 術(shù)后膽漏發(fā)生率 12篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后膽漏發(fā)生率，其中1篇文獻(xiàn)報(bào)道兩組術(shù)后均無膽漏。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.99，I2=0，表明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組術(shù)后膽漏發(fā)生率高于對(duì)照組[RR=4.83，95%CI(2.28，10.22)，P<0.0001]，見圖7。

圖7 術(shù)后膽漏發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.3.5 術(shù)后胰腺炎發(fā)生率 納入的研究均報(bào)道了術(shù)后胰腺炎發(fā)生率，其中3篇文獻(xiàn)報(bào)道兩組術(shù)后均未發(fā)生胰腺炎。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.82，I2=0，表明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后胰腺炎發(fā)生率低于對(duì)照組[RR=0.27，95%CI(0.13，0.53)，P=0.0002]，見圖8。

圖8 術(shù)后胰腺炎發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.3.6 發(fā)表偏倚評(píng)估結(jié)果 膽總管結(jié)石清除率(圖9a)、并發(fā)癥發(fā)生率(圖9c)、術(shù)后膽漏發(fā)生率(圖9d)及術(shù)后胰腺炎發(fā)生率(圖9e)的漏斗圖較為對(duì)稱，發(fā)表偏倚存在的可能性較小，結(jié)論可靠。中轉(zhuǎn)開腹率(圖9b)的漏斗圖不對(duì)稱，表示存在發(fā)表偏倚的可能性較大。圖9中a、c、d、e漏斗圖中的散點(diǎn)大致對(duì)稱，呈倒置分布，可認(rèn)為無發(fā)表偏倚。b漏斗圖中的散點(diǎn)分布不對(duì)稱，可認(rèn)為存在發(fā)表偏倚。

圖9 漏斗圖(a：膽結(jié)石清除率；b：中轉(zhuǎn)開腹率；c：并發(fā)癥發(fā)生率；d：術(shù)后膽漏發(fā)生率；e：術(shù)后胰腺炎發(fā)生率)

3 討 論

本研究采用Meta分析的方法比較了LC+LCBDE與術(shù)前ERCP+LC治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的有效性與安全性。國內(nèi)相關(guān)人員報(bào)道了這兩種微創(chuàng)方法治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的系統(tǒng)評(píng)價(jià),這些Meta存在一定問題：(1)絕大多數(shù)是5、6年前或更早的研究[25-26]，有必要納入最近幾年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(2)納入文獻(xiàn)包括了回顧性研究及納入標(biāo)準(zhǔn)未說明是術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后行ERCP，這均會(huì)對(duì)研究產(chǎn)生偏倚；(3)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量有待評(píng)價(jià)[27]。本Meta分析均納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，明確采用先行ERCP，在一定程度上可減少偏倚。

治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石一個(gè)主要觀察指標(biāo)是膽總管結(jié)石清除率，本研究結(jié)果顯示LC+LCBDE組與先行ERCP再行LC組的結(jié)石清除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果與張鑫等[28]、田開亮等[26]、曹繼華等[29]的研究結(jié)果一致。目前對(duì)這兩種微創(chuàng)手術(shù)治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的結(jié)石清除率未達(dá)成一致意見。一項(xiàng)納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，LC+LCBDE組的膽總管結(jié)石清除率(90.17% vs.85.71%，P=0.03)高于ERCP+LC組[30]。ElGeidie等[31]進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，術(shù)前ERCP+LC具有較高的膽總管結(jié)石清除率。對(duì)于膽總管結(jié)石清除率還需要大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以證實(shí)。術(shù)中遇出血、膽管損傷、膽道炎性水腫、解剖變異時(shí)，需行開腹手術(shù)，開腹手術(shù)對(duì)患者損傷大、康復(fù)慢。本研究結(jié)果顯示，LC+LCBDE的中轉(zhuǎn)開腹率要高，Prasson等[32]的Meta分析結(jié)果顯示，兩組中轉(zhuǎn)開腹率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入文獻(xiàn)中主要報(bào)道的并發(fā)癥有切口感染、膽管炎、出血、膽漏、胰腺炎、尿潴留、肺不張、肺炎等，兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這個(gè)結(jié)果與張鑫、劉萬濤等的研究結(jié)果一致。

膽總管一期縫合的并發(fā)癥中最令外科醫(yī)生擔(dān)心的是膽漏，本Meta分析結(jié)果表明，LC+LCBDE發(fā)生術(shù)后膽漏的風(fēng)險(xiǎn)較高，而術(shù)前ERCP+LC術(shù)后胰腺炎發(fā)生率較高，許多Meta分析得到的結(jié)論與我們一致。膽總管探查術(shù)后為解決膽道高壓一般會(huì)放置引流管，但膽道的管壁較薄、粗針粗線縫合及結(jié)石未取凈導(dǎo)致膽道高壓均會(huì)引起膽漏[33]。ERCP破壞了Oddi括約肌的完整性，可導(dǎo)致術(shù)后Oddi括約肌生成瘢痕導(dǎo)致縮窄，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率約為12%，最常見的并發(fā)癥為急性胰腺炎、出血、穿孔、膽管炎[1]。

在借鑒本研究結(jié)果時(shí)需注意以下幾點(diǎn)局限性，包括本研究在內(nèi)的大對(duì)數(shù)研究均集中在這兩種方法的短期比較方面，膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)率也常作為預(yù)后指標(biāo)，但膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)時(shí)間往往不一致，因此如果研究膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)需要更長的隨訪時(shí)間。本Meta分析未比較兩組手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間，一方面是因?yàn)樗阉鞯降膱?bào)道這兩種結(jié)局指標(biāo)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，另一方面是因?yàn)閳?bào)道這兩種結(jié)局指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)不一致，有的報(bào)道總住院時(shí)間,有的報(bào)道術(shù)后住院時(shí)間。

綜上所述，LC+LCBDE與術(shù)前ERCP+LC治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的膽總管結(jié)石清除率、并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LC+LCBDE術(shù)后胰腺炎發(fā)生率較低，但中轉(zhuǎn)率與術(shù)后膽漏發(fā)生率較高。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者病情選擇合適的手術(shù)方式，同時(shí)本研究結(jié)論需要樣本量更大、質(zhì)量較高的隨機(jī)試驗(yàn)予以驗(yàn)證。