替格瑞洛與氯吡格雷的安全性和有效性在東亞急性心肌梗死患者的比較：系統(tǒng)回顧和薈萃分析

周銳 趙飛飛 錢陽 余文靜 王大新，

(1.大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 大連 116000； 2.揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225000)

在亞州地區(qū)，急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是造成死亡的主要原因之一[1]。根據(jù)2018年中國心血管病報告[2]，中國城市和農(nóng)村居民冠心病死亡率繼續(xù)保持2012年以來的上升趨勢。對于ACS患者，標(biāo)準(zhǔn)的抗血栓治療方法是使用雙聯(lián)抗血小板治療。盡管抗血小板藥具有治療上的優(yōu)勢，但應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡其療效與潛在的并發(fā)癥的關(guān)系。替格瑞洛是一種經(jīng)胃腸道吸收，進(jìn)入人體不需要任何加工的P2Y12抑制劑，它能提供更快、更強(qiáng)和更穩(wěn)定的血小板抑制[3]。在大型的PLATO研究[4]中，替格瑞洛在降低血管死亡、心肌梗死或卒中的發(fā)生率方面優(yōu)于氯吡格雷，且不增加ACS患者的大出血發(fā)生。目前歐洲和美國的指南建議，對于ACS患者，無論是否行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)，替格瑞洛應(yīng)作為P2Y12抑制劑的首選。

但是既往研究表明，與白人相比，患有急性心肌梗死的亞洲人雙聯(lián)抗血小板治療出血風(fēng)險更高[5-8]。由于PLATO研究人群中的亞洲亞群占全部患者的6%，因此將試驗結(jié)果直接外推到許多亞洲國家的臨床實(shí)踐中可能需要謹(jǐn)慎對待。在PLATO研究(亞洲亞組)中大多是日本人，與氯吡格雷相比，替格瑞洛與較高的出血事件發(fā)生率有關(guān)[9]。因此，替格瑞洛對于整個東亞人群的有效性和安全性可能不能起到指導(dǎo)作用，更令人擔(dān)憂的是，替格瑞洛在此試驗中增加主要出血事件的結(jié)果引起臨床醫(yī)師對于藥物的選擇可能產(chǎn)生偏差。一項薈萃分析[10]表明，替格瑞洛在不良心血管事件的發(fā)生率方面不再優(yōu)于氯吡格雷，并會增加大出血的概率。但是這項薈萃分析納入患者數(shù)較少，證據(jù)不充分，在此背景下，筆者進(jìn)行了一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析，比較替格瑞洛和氯吡格雷在東亞ACS患者中接受侵入性治療的安全性和有效性。

1 搜索數(shù)據(jù)庫和搜索策略

使用常用的在線檢索數(shù)據(jù)庫(Cochrane Library、Embase和Medline)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，以“ticagrelor”或“AZD6140”“clopidogrel”或“R25990C”，和“acute coronary syndrome”或“myocardial infarction”為檢索詞。檢索時間為1995年1月—2020年7月。研究僅限于隨機(jī)對照試驗或觀察性研究。研究也通過搜索篩選的原始文章和相關(guān)綜述文章中引用的參考文獻(xiàn)來確定。還仔細(xì)搜索了相關(guān)心臟病學(xué)期刊的官方網(wǎng)站，以查閱相關(guān)的出版物。

對上述搜索的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行篩選，找到相關(guān)的出版物，首先將重要的文獻(xiàn)保存在一個特定的文件夾中，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行進(jìn)一步的審查。

2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

相關(guān)出版物的選擇是基于以下入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨機(jī)對照試驗或觀察性研究，比較替格瑞洛(180 mg負(fù)荷量，此后每日兩次90 mg)和氯吡格雷(300～600 mg負(fù)荷劑量，此后每日75 mg)在ACS患者中的療效；(2)PCI術(shù)后替格瑞洛和氯吡格雷的對照；(3)在其臨床終點(diǎn)報告主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)和出血結(jié)果；(4)中位隨訪時間≥6個月；(5)東亞患者研究，包括日本、韓國、中國和蒙古國患者，如果研究參與者的種族或國籍未在文章中明確描述，則根據(jù)研究國家和設(shè)施進(jìn)行推斷。

閱讀文獻(xiàn)后根據(jù)以下排除標(biāo)準(zhǔn)予以排除：(1)非英文文獻(xiàn)；(2)病例對照研究、評論文章或給編輯的信；(3)研究涉及未接受PCI的患者；(4)替格瑞洛和氯吡格雷對比，但未行PCI治療；(5)未報告筆者感興趣的MACE和出血結(jié)果；(6)重復(fù)研究；(7)涉及從氯吡格雷轉(zhuǎn)換到替格瑞洛或反之亦然。

3 數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評估和統(tǒng)計分析

兩位作者獨(dú)立審查了搜索的數(shù)據(jù)庫，并從相關(guān)的出版物中提取了數(shù)據(jù)。

從這些研究中提取了以下數(shù)據(jù)：分別接受替格瑞洛和氯吡格雷治療的受試者總數(shù)；基線特征和參與者的類型；替格瑞洛和氯吡格雷的負(fù)荷劑量及維持劑量；試驗的方法質(zhì)量；所報道的MACE和出血結(jié)局及相應(yīng)的隨訪時間。

數(shù)據(jù)提取后，進(jìn)一步對數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對。任何分歧都以協(xié)商一致的方式解決。這些試驗的方法學(xué)質(zhì)量也根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。根據(jù)Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價。根據(jù)評估結(jié)果，每個試驗的評分范圍從A(偏倚風(fēng)險最低)到E(偏倚風(fēng)險最高)不等，見表1。

表1 研究的一般特點(diǎn)

該分析采用RevMan 5.3(最新版本)進(jìn)行，以RR和95%CI作為統(tǒng)計參數(shù)；異質(zhì)性是元分析中常見的特征，通過以下方法評估：(1)Q統(tǒng)計檢驗，P≤0.1認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義；(2)I2統(tǒng)計檢驗，異質(zhì)性隨I2值的增加而增加。根據(jù)表明異質(zhì)性的I2值，采用固定(I2<50%)或隨機(jī)(I2>50%)效應(yīng)模型。另外，采用排除法進(jìn)行敏感性分析。

4 結(jié)論

4.1 搜索結(jié)果

搜索結(jié)果遵循PRISMA準(zhǔn)則。通過電子搜索，共有1 970份出版物。經(jīng)過對標(biāo)題和摘要的仔細(xì)評估，在剩余的43篇文章中，根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了進(jìn)一步的排除(在第二次審查之后)：(1)重復(fù)文獻(xiàn)(n=3)；(2)雜志信件(n=1)；(3)無詳細(xì)結(jié)論或筆者需要的結(jié)論(n=14)；(4)分組不一致(n=16)；(5)無東亞患者(n=2)；(6)根據(jù)CYP2C19基因選擇藥物(n=1)；(7)隨訪時間<6個月(n=1)；(8)薈萃分析(n=2)。如圖1所示。

圖1 篩選流程圖

4.2 研究的一般特點(diǎn)

共有30 366例參與者參與了這項直接分析，其中6 826例參與者接受替格瑞洛治療，23 540例參與者接受氯吡格雷治療?；颊叩怯浧趶?006—2017年。研究的一般特征列于表1。根據(jù)對試驗方法學(xué)質(zhì)量的評估，對每個試驗進(jìn)行評分。所有試驗人群接受替格瑞洛(180 mg)或氯吡格雷(300或600 mg)的負(fù)荷劑量治療。PCI術(shù)后，隨訪期間繼續(xù)使用阿司匹林和替格瑞洛(90 mg，每日兩次)或氯吡格雷(75 mg，每日一次)。

4.3 基線特征

參與者的基本特征列于表2。平均年齡60～80歲。男性參與者在兩組中都占主導(dǎo)地位。有高血壓、糖尿病、血脂異常和吸煙史等危險因素的參與者百分比列于表2。根據(jù)基線特征，PCI術(shù)后接受替格瑞洛或氯吡格雷治療的參與者之間無顯著差異。

表2 參與者的基本特征

圖2～圖7顯示了報告主要療效終點(diǎn)(血管、心肌梗死或卒中引起的綜合死亡)、全因死亡、MACE、心肌梗死、缺血性卒中和大出血的95%CI的森林圖?；诠P者的研究結(jié)果，替格瑞洛主要療效終點(diǎn)風(fēng)險(定義為血管死因、心肌梗死或卒中的復(fù)合死亡)的數(shù)值較低，無統(tǒng)計學(xué)意義(RR1.12，95%CI0.78～1.62，I2=55%，P=0.09)。全因死亡率無統(tǒng)計學(xué)意義(RR1.37，95%CI0.89～2.11，I2=82%，P=0.16)；采用排除法去除Lee等[15]的結(jié)果(RR1.21，95%CI0.88～1.67，I2=48%，P=0.23)仍無統(tǒng)計學(xué)意義。MACE、卒中和心肌梗死發(fā)生率顯著降低，替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷(RR1.38，95%CI1.05～1.80，I2=59%，P<0.02；RR1.46，95%CI1.16～1.85，I2=1%，P<0.02；RR1.15，95%CI1.01～1.31，I2=28%，P=0.03)。此外，與氯吡格雷相比，替格瑞洛主要出血事件無統(tǒng)計學(xué)意義(RR1.12，95%CI0.78～1.62，I2=54%，P=0.53；RR1.37，95%CI0.89～2.11，I2=82%，P=0.16)。

圖2 兩組患者主要療效終點(diǎn)發(fā)生率比較的meta分析森林圖

圖4 兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較的薈萃分析森林圖

圖5 兩組患者心肌梗死發(fā)生率比較的薈萃分析森林圖

圖6 兩組患者缺血性卒中發(fā)生率比較的薈萃分析森林圖

圖7 兩組患者大出血事件發(fā)生率比較的薈萃分析森林圖

5 討論

筆者對8項由21 510例東亞ACS患者組成的隨機(jī)對照試驗的薈萃分析顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛主要出血事件無統(tǒng)計學(xué)意義。

盡管替格瑞洛治療ACS在全世界的使用越來越多，但關(guān)于替格瑞洛在東亞人群中的有效性和安全性的證據(jù)不足且相互矛盾[19-20]。在此背景下，這項薈萃分析為替格瑞洛在東亞患者中的有效性和安全性提供了有價值的見解。依據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的結(jié)果顯示，急性心肌梗死患者PCI術(shù)后MACE和卒中顯著降低，替格瑞洛明顯優(yōu)于氯吡格雷。在PLATO、BRAC定義的大出血事件中，與氯吡格雷相比，替格瑞洛主要出血風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)意義。

依據(jù)筆者的分析顯示，替格瑞洛與氯吡格雷在ACS患者術(shù)后大出血風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)意義。在PLATO試驗中替格瑞洛治療的所有出血(大出血或小出血)的發(fā)生率顯著高于氯吡格雷治療(16.1%和14.6%)。PLATO試驗中東亞患者中日本人的比例較高。筆者納入的研究中，中國人和韓國人占比較大，且納入觀察性研究(觀察性研究納入了更多的高危和虛弱患者，他們通常被排除在前瞻性的隨機(jī)對照試驗之外)。因為共病、疾病模式和遺傳背景的差異，與氯吡格雷相比，替格瑞洛對正常人群具有直接、有效、快速的P2Y12抑制作用，所以中國患者容易發(fā)生出血事件。一項觀察研究[21]報道，在急性心肌梗死患者中，替格瑞洛具有顯著好于氯吡格雷的抗缺血保護(hù)作用，兩種藥物均不增加大出血事件發(fā)生率。同時，一項關(guān)于中國老年人的試驗[11]表明，與氯吡格雷相比，服用替格瑞洛的患者發(fā)生心肌梗死和心血管死亡的風(fēng)險更低，出血發(fā)生率也更低。因此，可能需要重新評估中國ACS人群服用替格瑞洛抗血小板治療相關(guān)的出血風(fēng)險。事實(shí)上，東亞人群對許多藥物的反應(yīng)差異依然存在爭議。根據(jù)臨床試驗和抗凝藥物的證據(jù)，日本和中國人群對抗凝治療的反應(yīng)可能不同[22-23]。此外，匹伐他汀對日本患者代謝狀況的有益作用在韓國或中國臺灣患者中都不能重現(xiàn)[24]。這些發(fā)現(xiàn)具有臨床意義，值得進(jìn)一步研究替格瑞洛在東亞患者中的安全性。

一項薈萃分析[25]表明，對于ACS患者的安全性和有效性，與標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷相比，低劑量替格瑞洛顯著降低MACE的發(fā)生率，且未增加主要出血事件。最近的OPTIMA試驗(亞洲ACS患者的最佳抗血小板治療)發(fā)現(xiàn)，低劑量(60 mg)替格瑞洛與標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛在抑制血小板反應(yīng)性上具有相同的效果[26]。PEGASUS-TIMI試驗[27]表明，兩個劑量的替格瑞洛(90 mg，每日兩次和60 mg，每日兩次)同樣減少缺血性事件。在對替格瑞洛進(jìn)行藥代動力學(xué)和藥物有效性的評估中，發(fā)現(xiàn)兩種劑量具有相似的血小板抑制特性。然而，目前需要更多的臨床試驗來證實(shí)調(diào)整替格瑞洛的劑量對東亞ACS患者具有更好的安全性和相似的療效。

筆者的薈萃分析有幾個局限。首先，在納入東亞各國的研究數(shù)據(jù)中，日本患者數(shù)量較少。因此無法就替格瑞洛與氯吡格雷相比，在降低東亞患者心血管事件方面的療效得出明確的結(jié)論。第二，其中一項研究是對東亞患者進(jìn)行的隨機(jī)試驗亞組分析，這可能是偏倚的一個來源。此外，筆者分析的另一項研究專門納入了年齡>75歲老年患者。雖然筆者的研究旨在研究替格瑞洛在東亞的凈臨床效益，但不能綜合凈臨床效益，因為只有兩項研究報道。第三，研究的文獻(xiàn)數(shù)目<10篇，未行漏斗圖制作，但根據(jù)Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，根據(jù)評估結(jié)果，每個試驗的評分范圍從A(偏倚風(fēng)險最低)到E(偏倚風(fēng)險最高)不等。由于納入的研究數(shù)量有限，筆者不能排除發(fā)生偏倚的可能性。盡管存在這些局限性，筆者相信這項薈萃分析為替格瑞洛在東亞患者中的有效性和安全性提供了有價值的見解。