琥珀酸美托洛爾與曲美他嗪聯(lián)合應(yīng)用于冠心病心力衰竭的Meta分析

馬 飛，方雪花，高德全，張 偉

(北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 102488)

冠心病為常見(jiàn)心血管疾病，心力衰竭為其最嚴(yán)重且最兇險(xiǎn)的并發(fā)癥[1]。冠心病起病隱匿、病情遷延，發(fā)展至終末期往往可伴心力衰竭。冠心病心力衰竭患者因心肌缺血，致心肌細(xì)胞供血供氧不足，使得心臟收縮功能減弱，進(jìn)而影響心肌順應(yīng)性，首發(fā)表現(xiàn)出左心衰竭、而后可出現(xiàn)右心衰竭癥狀[2]。目前，冠心病心力衰竭治療并無(wú)特效藥，患者需要長(zhǎng)期持續(xù)服用藥物。冠心病心力衰竭治療可應(yīng)用利尿劑、強(qiáng)心藥、血管擴(kuò)張藥等多類(lèi)藥物，單一用藥雖可在一定程度上改善患者病情，但是整體治療效果不甚理想，可通過(guò)聯(lián)合用藥來(lái)達(dá)到增強(qiáng)臨床療效目的，以降低病死率[3-4]?，F(xiàn)階段，琥珀酸美托洛爾聯(lián)合曲美他嗪治療冠心病心力衰竭相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)較多，但是多數(shù)研究存在著樣本量偏小、對(duì)象較為單一等局限，缺乏大樣本、多中心臨床數(shù)據(jù)?；诖耍狙芯繉?duì)各大知名數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，整理并納入相關(guān)RCT，系統(tǒng)性評(píng)價(jià)琥珀酸美托洛爾聯(lián)合曲美他嗪治療冠心病心力衰竭的臨床效果，旨在為冠心病心力衰竭患者臨床治療方案選擇提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1研究類(lèi)型 琥珀酸美托洛爾聯(lián)合曲美他嗪治療冠心病心力衰竭的RCT。

1.2研究對(duì)象 所納入的冠心病心力衰竭患者均符合《冠心病合理用藥指南》或《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且，符合的《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》中心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；或均符合《內(nèi)科學(xué)(第8版)》中冠心病、心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3干預(yù)措施 ①對(duì)照組采用地高辛治療或常規(guī)治療，觀察組采用琥珀酸美托洛爾聯(lián)合曲美他嗪治療；②兩組均給予常規(guī)藥物治療，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予琥珀酸美托洛爾治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，給予曲美他嗪治療；③兩組均給予常規(guī)藥物治療，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予曲美他嗪治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，給予琥珀酸美托洛爾治療。兩組治療療程在12周及以上。

1.4觀察指標(biāo) 觀察指標(biāo)：①總有效率；②收縮壓(SBP)；③舒張壓(DBP)；④心率(HR)；⑤左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)；⑥左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)；⑦左心射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；⑧血漿腦肽尿肽(BNP)；⑨不良反應(yīng)發(fā)生率。包含以上指標(biāo)三項(xiàng)及以上。

1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并哮喘、支氣管痙攣者；②合并內(nèi)分泌以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；③嚴(yán)重心肺功能不全或惡性腫瘤者；④伴凝血功能障礙，以及對(duì)琥珀酸美托洛爾、曲美他嗪過(guò)敏者；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑥無(wú)法獲取全文、研究數(shù)據(jù)不完整或有誤的文獻(xiàn)；⑦非完全隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，或組間基線資料無(wú)可比性；⑦與本研究主題不符、治療方法不符的文獻(xiàn)。

1.6文獻(xiàn)檢索式 中國(guó)知網(wǎng)文獻(xiàn)檢索式如下：(主題：冠心病)AND(主題：心力衰竭)AND(主題：琥珀酸美托洛爾)AND(主題：曲美他嗪)AND((摘要：隨機(jī))OR(摘要：對(duì)照組)OR(摘要：RCT))。

2 結(jié) 果

初次篩選納入165篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)篩選最終納入文獻(xiàn)11篇，篩選流程詳見(jiàn)圖1?；谒{入文獻(xiàn)進(jìn)行細(xì)讀分析，從中提取基線特征以及臨床觀察指標(biāo)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

依據(jù)Jadad評(píng)分量表評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量。JADAD量表涵蓋4個(gè)項(xiàng)目(隨機(jī)、分配隱藏、盲法、撤出與退出)，質(zhì)量程度：低(1～3分)、高(4～7分)。11篇所納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分情況詳見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估結(jié)果

本研究最終納入11項(xiàng)RCT，共1004例冠心病心力衰竭患者。發(fā)表年限為2017～2020年；療程12周、16周、24周。納入研究的基本特征詳見(jiàn)表2。

表2 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1總有效率 6項(xiàng)研究對(duì)總有效率作了評(píng)價(jià)，共納入499例冠心病心力衰竭患者，各研究間無(wú)顯著異質(zhì)性(P=0.28，I2=21%)，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(OR=3.70，95%CI：2.16～6.33，Z=4.76，P<0.01)，見(jiàn)圖2。

圖2 兩組總有效率的Meta分析森林圖

2.2.2SBP 7項(xiàng)研究對(duì)SBP水平變化作了評(píng)價(jià)，共納入601例冠心病心力衰竭患者，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P=0.0006，I2=67%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組SBP明顯低于對(duì)照組(MD=-13.66，95%CI：-15.52～-11.80，Z=14.39，P<0.01)，見(jiàn)圖3。進(jìn)一步對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析。①敏感性分析：逐一排除納入的RCT，匯總結(jié)果顯示，<王學(xué)影 2018>剔除前(I2=67%)與剔除后(I2=0%)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這或?yàn)楫愘|(zhì)性來(lái)源；除此之外，MD保持在-14.24～-13.42之間，95%CI在-15.94～-11.31之間，I2在67%～71%之間，提示該結(jié)果的穩(wěn)定性好；②亞組分析：療程=12周，亞組內(nèi)不存在顯著異質(zhì)性，療程=16周，亞組內(nèi)存在顯著異質(zhì)性。結(jié)合二者考慮，<王學(xué)影 2018>或?yàn)镾BP各研究間SBP異質(zhì)性來(lái)源。

圖3 兩組SBP的Meta 分析森林圖

2.2.3DBP 9項(xiàng)研究對(duì)DBP水平作了評(píng)價(jià)，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P=0.003，I2=65%)。遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組DBP明顯低于對(duì)照組(MD=-9.58，95%CI:-10.98～-8.18，Z=13.43，P<0.01)，見(jiàn)圖4。進(jìn)一步對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析。①敏感性分析：逐一排除納入的RCT，匯總結(jié)果顯示，<劉峰 2020>剔除前(I2=65%)與剔除后(I2=2%)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這或?yàn)楫愘|(zhì)性來(lái)源；除此之外，MD保持在-9.79～-9.51之間，95%CI在-11.48～-7.90之間，I2在60%～70%之間，提示該結(jié)果的穩(wěn)定性好；②亞組分析：療程=12周、16周，亞組內(nèi)均不存在顯著異質(zhì)性。結(jié)合二者，考慮<劉峰 2020>為各研究DBP異質(zhì)性來(lái)源。

圖4 兩組DBP的Meta 分析森林圖

2.2.4HR 8項(xiàng)研究對(duì)HR水平作了評(píng)價(jià)，共納入冠心病心力衰竭患者719例，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.01，I2=93%)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組HR明顯低于對(duì)照組(MD=-7.34，95%CI：-10.03～-4.65，Z=5.35，P<0.01)，見(jiàn)圖5。進(jìn)一步對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析。①敏感性分析：逐一排除納入的RCT，匯總結(jié)果顯示，剔除前與剔除后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MD保持在-8.33～-6.57之間，95%CI在-10.96～-3.81之間，I2在91%～94%之間，提示該結(jié)果的穩(wěn)定性好；②亞組分析：療程=12周、16周，各亞組內(nèi)均存在顯著異質(zhì)性?？紤]可能因素為療程=12周、16周RCT中研究對(duì)象年齡較高，或伴有多種合并癥，使得HR相差較大。

圖5 兩組HR的Meta 分析森林圖

2.2.5LVEDD 8項(xiàng)研究對(duì)LVEDD水平作了評(píng)價(jià)，共納入冠心病心力衰竭患者651例，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.01，I2=97%)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組LVEDD明顯低于對(duì)照組(MD=-4.74，95%CI：-8.63～-0.84，Z=2.38，P=0.02)，見(jiàn)圖6。進(jìn)一步對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析。①敏感性分析：逐一排除納入的RCT，匯總結(jié)果顯示<徐會(huì)平 2020>剔除前(I2=97%)與剔除后(I2=0%)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這或?yàn)楫愘|(zhì)性來(lái)源；除此之外，MD保持在-4.74～-4.40之間，95%CI在-9.05～-0.02之間，I2在97%～98%之間，提示該結(jié)果的穩(wěn)定性好；②亞組分析：療程=12周，亞組內(nèi)不存在顯著異質(zhì)性，而療程=16周，亞組內(nèi)存在顯著異質(zhì)性。結(jié)合二者，考慮<徐會(huì)平 2020>可能為各研究LVEDD異質(zhì)性來(lái)源。

圖6 兩組LVEDD的Meta分析森林圖

2.2.6LVESD 9項(xiàng)研究對(duì)LVESD水平作了評(píng)價(jià)，共納入冠心病心力衰竭患者751例，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.00001，I2=97%)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組LVESD明顯低于對(duì)照組(MD=-3.68，95%CI：-6.22～-1.14，Z=2.84，P=0.004)，見(jiàn)圖7。進(jìn)一步對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析。①敏感性分析：逐一排除納入的RCT，匯總結(jié)果顯示，<徐會(huì)平 2020>剔除前(I2=97%)與剔除后(I2=33%)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這或?yàn)楫愘|(zhì)性來(lái)源；除此之外，MD保持在-3.68～-3.21之間，95%CI在-6.54～-0.49之間，I2=97%，提示該結(jié)果的穩(wěn)定性好；②亞組分析：療程=12周，亞組內(nèi)不存在顯著異質(zhì)性，而療程=16周，亞組內(nèi)存在顯著異質(zhì)性。結(jié)合二者，考慮<徐會(huì)平 2020>可能為各研究LVEDD異質(zhì)性來(lái)源。

圖7 兩組LVESD的Meta分析森林圖

2.2.7LVEF% 10項(xiàng)研究對(duì)LVEF%水平作了評(píng)價(jià)，共納入冠心病心力衰竭患者874例，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.01，I2=96%)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組LVEF%明顯高于對(duì)照組(MD=4.07，95%CI：1.60～6.55，Z=3.22，P=0.0001)，見(jiàn)圖8。進(jìn)一步對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析。①敏感性分析：逐一排除納入的RCT，匯總結(jié)果顯示，<徐會(huì)平 2020>剔除前(I2=96%)與剔除后(I2=67%)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這或?yàn)楫愘|(zhì)性來(lái)源；除此之外，MD保持在3.62～4.07之間，95%CI在1.05～7.07之間，I2=96%～97%，提示該結(jié)果的穩(wěn)定性好；②亞組分析：療程=12周，亞組內(nèi)不存在顯著異質(zhì)性，而療程=16周、24周，亞組內(nèi)存在顯著異質(zhì)性。結(jié)合二者，考慮<徐會(huì)平 2020>可能為各研究LVEF%異質(zhì)性來(lái)源。

圖8 兩組LVEF%的Meta 分析森林圖

2.2.8BNP 10項(xiàng)研究對(duì)BNP水平作了評(píng)價(jià)，共納入冠心病心力衰竭患者874例，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.01，I2=96%)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組BNP明顯低于對(duì)照組(MD=-54.97，95%CI：-66.66～-43.28，Z=9.21，P<0.00001)，見(jiàn)圖9。進(jìn)一步對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析。①敏感性分析：逐一排除納入的RCT，匯總結(jié)果顯示，<徐會(huì)平 2020>剔除前(I2=96%)與剔除后(I2=67%)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這或?yàn)楫愘|(zhì)性來(lái)源；除此之外，MD保持在-60.33～-44.15之間，95%CI在-72.11～-35.15之間，I2=93%～96%，提示該結(jié)果的穩(wěn)定性好；②亞組分析：療程=12周，亞組內(nèi)存在顯著異質(zhì)性，而療程=16周、24周，亞組內(nèi)不存在顯著異質(zhì)性。結(jié)合二者，考慮可能因素為療程=12周中研究對(duì)象年齡較高，或伴有多種合并癥，使得治療后BNP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖9 兩組BNP的Meta分析森林圖

2.2.9不良反應(yīng)發(fā)生率 3項(xiàng)研究對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率作了評(píng)價(jià)，各研究間無(wú)顯著異質(zhì)性(P=0.64，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(OR=0.12，95%CI：0.06～0.24，Z=6.11，P<0.01)，見(jiàn)圖10。

圖10 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3偏倚分析結(jié)果 基于上述具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異指標(biāo)數(shù)據(jù)，繪制各自漏斗圖，見(jiàn)圖11～13。結(jié)果顯示，上述指標(biāo)均呈現(xiàn)出倒漏斗狀，但是，SBP、DBP、HR、LVESD、LVEF%、BNP等指標(biāo)文獻(xiàn)均有部分出現(xiàn)在95%CI線外，均存在一定發(fā)表偏倚。

圖11 兩組總有效率(a)、SBP(b)、DBP(c)的倒漏斗圖

圖12 兩組HR(a)、LVEDD(b)、LVESD(c)的倒漏斗圖

圖13 兩組LVEF%(a)、BNP(b)、不良反應(yīng)發(fā)生率(c)的倒漏斗圖

3 討 論

心力衰竭為冠心病終末期變化，器質(zhì)性心臟病患者無(wú)法避免此情況發(fā)生。一方面，冠心病心力衰竭患者心臟收縮及舒張功能可出現(xiàn)異常變化，使得血液回流心臟過(guò)程中，誘發(fā)心臟排血量不充分，此時(shí)血流灌注相對(duì)較少，從而無(wú)法維持機(jī)體組織的正常代謝水平；另一方面，血液無(wú)法有效回流至心臟，可能會(huì)致體循環(huán)淤血，危及患者生命安全。

人體有約70%氧化游離脂肪酸，從而保證心肌細(xì)胞正常消耗量。對(duì)于冠心病心力衰竭患者，心肌耗能、代謝異常以及脂肪酸β氧化受抑制等情況，可誘發(fā)心肌細(xì)胞中氧化游離脂肪酸蓄積，致使機(jī)體血漿中氧化游離脂肪酸增加，進(jìn)而誘發(fā)心肌細(xì)胞的毒害作用[16]。曲美他嗪能夠?qū)C(jī)體氧化游離脂肪酸代謝產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而調(diào)控其水平，并且能夠促進(jìn)心肌細(xì)胞葡萄糖代謝，在冠心病心力衰竭患者缺氧過(guò)程中，提高氧利用率，從而促進(jìn)高能磷酸鏈生成，進(jìn)而改善機(jī)體心肌缺血狀況，如此能夠保證心肌細(xì)胞生存，維持心臟功能[17]。美托洛爾為β1-受體阻滯劑，能夠有效阻斷兒茶酚胺的血管收縮，減少機(jī)體心肌細(xì)胞耗氧量，增加心肌供血，從而改善心功能，并維持心臟正常結(jié)構(gòu)，進(jìn)而避免心室重塑[18]。本研究Meta分析結(jié)果顯示，琥珀酸美托洛爾聯(lián)合曲美他嗪能夠提升臨床療效，且可顯著改善患者心肺功能。分析其原因在于：琥珀酸美托洛爾可提高冠狀動(dòng)脈收縮能力、降低心率與心臟輸出量，且可選擇性阻斷血液供應(yīng)，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞供血狀態(tài)，改善交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)功能。曲美他嗪為新型哌嗪類(lèi)衍生物，也為長(zhǎng)鏈3-酮酰輔酶A硫酸鎂抑制劑，能夠維持心肌細(xì)胞環(huán)境穩(wěn)定性，并減少心肌細(xì)胞內(nèi)膜損傷，以及鈣、鈉堆積所致的酸中毒，抑制氧自由基、內(nèi)皮素釋放，進(jìn)而維持鈉鉀泵正常運(yùn)轉(zhuǎn)，減輕心臟負(fù)荷，有效緩解缺氧所誘發(fā)的心肌細(xì)胞損傷。琥珀酸美托洛爾與曲美他嗪聯(lián)合應(yīng)用于冠心病心力衰竭治療，能夠共同作用，形成協(xié)同效應(yīng)，曲美他嗪短效作用與美托洛爾長(zhǎng)效作用相互補(bǔ)充，患者心功能、肺功能得到明顯改善，心肌狀態(tài)正向發(fā)展。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合方案不良反應(yīng)發(fā)生率明顯更低，提示聯(lián)合用藥安全性較高。

此外，本研究以漏斗圖形式分析指標(biāo)偏倚風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BP、DBP、HR、LVESD、LVEF%、BNP等指標(biāo)均存在一定發(fā)表偏倚，分析其原因在于：Meta分析屬于二次文獻(xiàn)研究，其證據(jù)質(zhì)量取決于原始研究質(zhì)量水平，本次研究所納入文獻(xiàn)研究雖均為RCT，然而多數(shù)只是略微提及“隨機(jī)”，并未明確隨機(jī)分組方法，所以在治療干預(yù)過(guò)程中，難以確定隨機(jī)方法的使用合理性，并且，多數(shù)文獻(xiàn)研究未提及盲法、分配隱藏，使得RCT存在局限性，從而產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

總之，當(dāng)前證據(jù)表明，琥珀酸美托洛爾聯(lián)合曲美他嗪治療冠心病心力衰竭或可獲得更為理想的臨床療效，能夠明顯改善患者心肺功能，且用藥安全性較高，但因原始研究設(shè)計(jì)存有一定局限性，使得本次研究證據(jù)質(zhì)量受到影響，故而還需進(jìn)一步開(kāi)展更多大樣本、多中心且設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾p盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究以驗(yàn)證上述結(jié)論，從而為冠心病心力衰竭患者治療臨床決策與指南制定提供更為可靠的證據(jù)支撐。