NAFLD合并Hp感染患者清除治療前后血清細(xì)胞因子水平變化*

張 佳，晉明淵，杜艷云，胡秀娟，王烈姣

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver diseases，NAFLD)是臨床常見(jiàn)的良性肝病。隨著NAFLD病情的進(jìn)展，可發(fā)生肝硬化或肝癌[1]。調(diào)查顯示，NAFLD已成為肝細(xì)胞癌的第二位病因，而幽門(mén)螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染與NAFLD患者肝組織病理學(xué)進(jìn)展相關(guān)[2]。有研究發(fā)現(xiàn)Hp感染可產(chǎn)生肝細(xì)胞毒性作用，直接損害肝組織，并可誘導(dǎo)胰島素抵抗，參與NAFLD的發(fā)病過(guò)程[3，4]。因而，有學(xué)者認(rèn)為根除Hp治療可能有助于NAFLD的防治[5]。另外，NAFLD合并Hp感染患者血清細(xì)胞因子變化也多有報(bào)道，血清細(xì)胞因子可通過(guò)影響外周血自然殺傷T細(xì)胞的功能，參與NAFLD的病變過(guò)程[6，7]。本研究檢測(cè)了NAFLD合并Hp感染患者在根除Hp治療前后血清細(xì)胞因子和血生化指標(biāo)的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018年10月～2020年10月我院診治的NAFLD合并Hp感染患者84例，男56例，女28例；平均年齡為(47.79±13.05)歲。NAFLD診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組發(fā)布的指南標(biāo)準(zhǔn)[8]，肝脂肪變性程度：F1級(jí)32例，F(xiàn)2級(jí)20例，F(xiàn)3級(jí)18例，F(xiàn)4級(jí)14例。Hp感染診斷依據(jù)13C或14C呼氣實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女；②有嚴(yán)重的心肺基礎(chǔ)疾??；③合并病毒性肝炎、藥物性肝損傷；④合并惡性腫瘤；⑤年齡≥60歲者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組42例。兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)和肝脂肪變程度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。患者簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 治療方法 兩組患者均進(jìn)行飲食控制和適量運(yùn)動(dòng)。飲食方案：第1～3 d，蛋白質(zhì)13%、脂肪30%、碳水化合物57%；第4 d以后，蛋白質(zhì)35%、脂肪30%、碳水化合物35%。總能量攝入計(jì)算：對(duì)于年齡<30歲者，能量(kJ)=15.2×體質(zhì)量(kg)+680。對(duì)于年齡≥30歲者，能量(kJ)=11.5×體質(zhì)量(kg)+830。控制熱量：對(duì)于體質(zhì)量正常者，給予15～20 kcal.kg-1.d-1，對(duì)于超重和肥胖者，給予20～25 kcal.kg-1.d-1，對(duì)于重體力活動(dòng)者，給予25～30 kcal.kg-1.d-1。運(yùn)動(dòng)方案：以打太極拳、快走、保健操等多種方式進(jìn)行，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度以微熱、出汗為度。在觀察組，給予阿莫西林(上海信誼萬(wàn)象藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020363)0.5口服，2次/d，克拉霉素(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960227)1.0口服，2次/d，奧美拉唑腸溶膠囊(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20046430)20 mg口服，2次/d，膠體果膠鉍膠囊(上海迪冉鄲城制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19983171)2粒口服，2次/d。連續(xù)給藥2 w；在對(duì)照組，不進(jìn)行根除Hp治療。

1.3 Hp根除和療效判斷 采用14C呼氣試驗(yàn)判斷Hp根除效果?；颊呖崭?，清洗口腔后口服14C尿素膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字H20000020，深圳中核海得威生物科技有限公司)1粒,用涼開(kāi)水20 ml送服，休息25 min后，采用配套HUBT-20 Hp檢測(cè)儀(粵食藥監(jiān)械準(zhǔn)字2014第2400052號(hào)，深圳市中核海得威生物科技有限公司)吹氣，在窗口指示劑變?yōu)闊o(wú)色后停止吹氣，記錄14C尿素截?cái)嘀?。?4C尿素截?cái)嘀怠?00 dpm/mmol/L為Hp結(jié)果陽(yáng)性。對(duì)于治療效果的研判，參照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)共識(shí)推薦的標(biāo)準(zhǔn)記錄，分為臨床治愈、顯效、有效和無(wú)效[10]。

1.4 血清檢測(cè) 使用西門(mén)子ADVIA2400型全自動(dòng)血生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；采用ELISA法檢測(cè)血清IL-6、IL-18和TNF-α水平(上海江萊生物科技有限公司)；使用貝克曼庫(kù)爾特UniCel DxI 800型免疫分析系統(tǒng)檢測(cè)空腹胰島素(FIns)，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance index，HOMA-IR)，即HOMA-IR=(FBG×FIns)/22.5。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組Hp臨床治愈24例，顯效10例，有效8例。

2.2 兩組血清細(xì)胞因子水平比較 在治療后，觀察組血清IL-6、IL-18和TNF-α水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組血清細(xì)胞因子比較

2.3 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療前后兩組血清AST、ALT和GGT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.4 兩組血糖相關(guān)指標(biāo)比較 治療后，觀察組HOMA-IR水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組FPG和2h PG水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 兩組血糖相關(guān)指標(biāo)比較

2.5 兩組血脂指標(biāo)比較 治療前后兩組血清TG、TC、HDL-C和LDL-C水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表4)。

表4 兩組血脂指標(biāo)比較

3 討論

Hp感染與NAFLD關(guān)系密切，目前認(rèn)為Hp感染后Hp可經(jīng)門(mén)靜脈直達(dá)肝臟，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，并造成脂質(zhì)代謝紊亂，使脂質(zhì)沉積，參與NAFLD的病理學(xué)進(jìn)展過(guò)程[11]。Bugianesi E et al[12]還認(rèn)為Hp感染是引起胰島素抵抗和誘發(fā)NAFLD發(fā)病的重要因素?；仡櫺匝芯恳诧@示Hp感染是NAFLD的危險(xiǎn)因素[13]。因而，根除Hp治療對(duì)控制NAFLD病情進(jìn)展具有重要的意義。四聯(lián)療法在根除Hp治療方面的作用已被臨床多次報(bào)道，且得到很多共識(shí)的認(rèn)可[14-16]。本研究采用奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素和膠體果膠鉍四聯(lián)方案清除Hp治療，結(jié)果顯示根治效果好，與既往報(bào)道一致[17]。

細(xì)胞因子在NAFLD病理學(xué)進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。NAFLD患者多存在巨噬細(xì)胞異常聚集和免疫功能紊亂[18]，這也是促進(jìn)IL-6和TNF-α等細(xì)胞因子分泌的重要誘因?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)IL-6可介導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3的表達(dá)，而TNF-α則可介導(dǎo)JNK信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制IRS-1的磷酸化，從而促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展，參與NAFLD的病變過(guò)程[19，20]。此外，IL-18是IL-1家族重要的致炎因子，具有氧化應(yīng)激作用，進(jìn)而產(chǎn)生胰島素抵抗，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡[21]。本研究顯示，治療后觀察組患者血清IL-6、TNF-α和IL-18水平顯著低于對(duì)照組，提示根除Hp治療可有助于抑制細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)而發(fā)揮治療NAFLD的作用。四聯(lián)療法顯著增強(qiáng)了殺滅Hp的效果，抑制了機(jī)體的炎性反應(yīng)，使各細(xì)胞因子水平快速降低[22]。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組HOMA-IR顯著低于治療前，提示根治Hp療法有助于改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。Dasarathy et al[23]也認(rèn)為根除Hp治療能阻斷NAFLD病理學(xué)進(jìn)展，防止肝細(xì)胞發(fā)生氣球樣變性。本研究還發(fā)現(xiàn)治療后兩組患者肝功能和血脂指標(biāo)均無(wú)顯著性差異，提示短暫的根除Hp治療還不能影響患者血脂和血糖水平。根除Hp治療可能是通過(guò)抑制胰島素抵抗引起的打擊發(fā)揮治療NAFLD的作用，而對(duì)于脂質(zhì)紊亂引起的第二次打擊并無(wú)顯著的緩解作用。此外，本研究顯示治療后兩組血清AST、ALT和GGT水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化，提示根治Hp對(duì)NAFLD患者肝功能無(wú)顯著的影響，與Ponziani F et al[24]研究結(jié)果一致。但臨床也有研究認(rèn)為肝功能低下的患者免疫功能和抵抗力隨之降低，且存在腸內(nèi)菌叢生長(zhǎng)異常[25]，為Hp生長(zhǎng)創(chuàng)造了條件，更易發(fā)生Hp感染。但目前有關(guān)根治Hp治療對(duì)肝功能指標(biāo)的影響的研究還較少，可能涉及多種因素，還有待今后深入和長(zhǎng)期的觀察。

綜上所述，行根除Hp治療對(duì)NAFLD合并Hp感染患者，其清除療效顯著，有助于抑制體內(nèi)炎性反應(yīng)，而對(duì)肝功能和血脂水平的影響則需要更長(zhǎng)時(shí)間的觀察。