合并MAFLD的乙型肝炎肝硬化患者血清瘦素水平變化特點分析*

馮 娟，哈麗達·夏爾甫哈孜，范曉棠，任智慧，才 仁，李 亮，何方平

代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性相關的代謝應激性肝損傷，是肥胖和代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)累及肝臟的病理學表現(xiàn)。我國MAFLD患病率約為29.1%。隨著MAFLD流行率不斷上升，臨床上慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)合并MAFLD日益常見[1,2]，MAFLD促進CHB患者肝纖維化進展[3]。同時，MAFLD也可能直接影響患者對抗病毒治療的應答[4]。瘦素(leptin，LP)是控制體質量和能量平衡最重要的代謝因子之一[5]，LP由脂肪組織釋放，在活化的肝臟星狀細胞也有發(fā)現(xiàn)，受下丘腦-垂體-腎上腺軸的反饋調節(jié)，通過幾種機制反饋調節(jié)胰島素的活動，如LP直接抑制胰島素的分泌，反饋調節(jié)胰島素的合成代謝，調節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織對胰島素的敏感性而改變體質量。作為腸肽信號還可引起飽腹感[6-11]。本研究檢測了合并MAFLD的乙型肝炎LC患者血清LP水平，與乙型肝炎LC患者相比，分析了其變化特點及其相關的影響因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準注冊(審批號：20150716-02)，患者簽署知情同意書。LC診斷基于血生化、典型的影像學(超聲、腹部CT、胃鏡)檢查資料，并符合慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)的診斷標準。MAFLD診斷基于既往肝臟影像學檢查提示脂肪肝，并滿足BMI≥25 kg/m2[12]。2010年 10 月～2015年 10 月新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院中法肝癌研究項目標本庫186例乙型肝炎LC患者被納入研究，其中Child-Pugh A級95例，Child-Pugh B級51例，Child-Pugh C級40例。在Child-Pugh A級LC患者中，合并MAFLD肝硬化患者49例，男性41例，女性8例，平均年齡為(49.9 ± 10.0)歲；肝硬化患者46例，男性36例，女性10例，平均年齡為(50.5 ± 11.1)歲。排除標準：①合并急性炎癥性疾病、甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥、腹瀉、脫水等影響體質指數(shù)(body mass idex，BMI)的患者；②排除自身免疫性肝病和遺傳代謝性肝??；③結核活動期感染、人類免疫缺陷病毒或丙型肝炎病毒感染。

1.2 臨床資料的收集 收集年齡、性別、BMI、血壓，既往史包括高血壓病、糖尿病、飲酒史，大量飲酒史指飲酒超過5年，折合乙醇量男性≥ 40 g/d，女性≥ 20 g/d，或2周內有大量飲酒史，折合乙醇量>80 g/d[13]。乙醇量換算公式：g= 飲酒量(ml)×乙醇含量(%)×0.8。偶爾飲酒指只在特殊場合下飲酒，或一年當中不分季節(jié)，每個月都飲酒，但頻度不到每周一次。

1.3 血清指標檢測 常規(guī)檢測血清膽固醇(cholesterol，CHOL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、甘油三酯(triglyceride，TG)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、HBV DNA載量、血糖(glucose，GLU)。采用ELISA法檢測血清LP(美國貝克曼公司試劑)。

1.4 影像學檢查 包括腹部B超、腹部CT、電子胃鏡檢查。

2 結果

2.1 合并MAFLD與未合并MAFLD的乙型肝炎肝硬化患者一般資料比較 兩組年齡、性別、學期HBV DNA載量、高血壓病病史、糖尿病病史、飲酒史之間無顯著性差異(P>0.05，表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組血清指標比較 兩組血清CHOL、LDL、HDL、TG、ALT和GLU水平之間無顯著性差異(P>0.05)，而合并MAFLD的肝硬化患者血清LP和AFP水平顯著高于未合并MAFLD患者(P<0.05，表2)。

表2 兩組血清指標比較

2.3 合并MAFLD的乙型肝炎LC患者風險因素分析 經(jīng)多因素Logistic回歸分析表明，血清AFP和LP水平高是乙型肝炎LC合并MAFLD的危險因素(P<0.05，表3)。

表3 合并MAFLD的乙型肝炎LC患者多因素非條件Logistic回歸分析

2.4 不同Child-Pugh分級的肝硬化患者血清指標比較 三組血清LP、CHOL、LDL、HDL、TG、ALT、GLU水平無顯著性差異(P>0.05)，Child-Pugh C級患者血清AFP水平顯著高于Child-Pugh A級患者(P<0.05，表4)。

表4 不同肝功能分級的肝硬化患者血清指標比較

3 討論

HBV合并肝臟脂肪沉積將促進肝纖維化形成，但隨著炎癥和肝纖維化進展，沉積于肝細胞內的TG將被燃燒而消失[14，15]，影像學和組織病理學檢查難以檢測到脂肪沉積，使得HBV合并MAFLD的患者在病因診斷上“只見HBV，不見MAFLD”，導致MAFLD促進乙型肝炎LC的作用被低估，不利于公共決策和臨床診療策略的制定。因此，在乙型肝炎LC階段，評估MAFLD是否參與CHB纖維化進展需要探索其他與代謝因素密切相關的指標。

為避免合并胸腹水對BMI造成的誤差，本研究在186例乙型肝炎LC患者中，選擇肝功能Child-Pugh A級的乙型肝炎LC患者95例，分為乙型肝炎LC組和合并MAFLD的乙型肝炎肝硬化組，經(jīng)多因素Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，血清LP水平每增加1個單位，其合并MAFLD發(fā)病的風險就增加2.3倍(P<0.05，OR=2.3)，而血清AFP水平每增加1個單位，其合并MAFLD發(fā)病的風險也增加1.8倍。根據(jù)肝功能Child-Pugh分級，將186例乙型肝炎LC 患者分為三組，結果他們之間血清LP水平無顯著性差異(P>0.05)，提示在乙型肝炎LC患者中，LP是代謝性因素，與肝功能分級可能無關。

有人在52例LC患者，研究發(fā)現(xiàn)血清LP水平與BMI呈正相關，營養(yǎng)較好的患者血清LP水平顯著高于營養(yǎng)差者[16]。對多種病因的LC患者綜合研究發(fā)現(xiàn)，LC患者血清LP水平不一，表明血清LP水平與BMI或營養(yǎng)狀況密切相關，而不是與肝功能損傷程度相關[17]。研究發(fā)現(xiàn)MAFLD患者血清LP水平明顯升高[18]。我們的研究提示，合并MAFLD的乙型肝炎LC患者血清LP水平升高，提示血清LP水平是合并MAFLD的乙型肝炎肝硬化發(fā)病的危險因素。

在肝功能Child-Pugh A級乙型肝炎LC患者中，我們將其分為乙型肝炎LC和合并MAFLD的乙型肝炎LC兩組，結果兩組之間血CHOL、HDL、LDL、TG、GLU、ALT未見統(tǒng)計學差異(P>0.05)，而血清LP水平每增加1個單位，其合并MAFLD發(fā)病的風險就增加2.3倍，再次提示在LC階段，血脂和血糖能更多地反映肝細胞合成功能的下降，而不能反映乙型肝炎LC合并存在的代謝性因素。乙型肝炎LC患者血清LP水平升高的機制可能與肥胖和胰島素抵抗等有關，血清LP水平與LC患者合并的代謝性因素相關。

按照肝功能狀態(tài)，將乙型肝炎LC分為Child-Pugh A級、B級和C級，探討血清LP水平變化，結果三組之間血清LP水平未見顯著性差異(P>0.05)，進一步說明血清LP水平與LC程度無關，而血清AFP水平在三組之間存在顯著性差異(P<0.05)，并呈現(xiàn)隨著肝功能下降而升高的趨勢，這從另外一個側面提示在乙型肝炎LC階段，血清AFP水平更傾向于系炎癥活動性指標,而血清LP水平與LC程度可能無顯著的相關性。