治療慢性肝病的新藥：辛伐他汀*

畢再鴻 綜述，韓白乙拉，王炳元 審校

除了降低血清膽固醇的作用外，他汀類藥物還具有抗炎、抗血管生成、抗纖維化和降低門脈壓力的作用[1]。除了阿托伐他汀偶爾有嚴(yán)重或致死性肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)外，其他他汀類藥物治療慢性肝病(chronic liver disease， CLD)患者的風(fēng)險(xiǎn)并不高于普通人群[2]。目前認(rèn)為辛伐他汀(simvastatin， Sim)是比較安全的，是改善肝臟功能最有效的他汀類藥物，廣泛用于CLD的基礎(chǔ)和臨床研究[3-8]。

1 治療CLD的神奇藥物辛伐他汀

Sim是羥基戊二酰輔酶A(hydroxy methylglutaryl coenzyme A， HMG-CoA)還原酶的選擇性抑制劑，是肝臟膽固醇生物合成的限速酶，是降低血清總膽固醇和預(yù)防冠心病的一線治療藥物[9]，在降低甘油三酯、非酯化游離脂肪酸和低密度脂蛋白膽固醇水平方面也具有重要的作用[10-12]。

除了能夠預(yù)防心血管疾病的發(fā)生外，Sim還能夠改善肝臟的病理特征，包括改善肝竇內(nèi)皮和肝微血管功能障礙，減少纖維生成，防止缺血/再灌注損傷，安全延長(zhǎng)離體肝移植保存期，降低對(duì)內(nèi)毒素介導(dǎo)的肝損傷的敏感性，對(duì)慢性肝衰竭的急性保護(hù)，預(yù)防低血容量性休克后的肝損傷，預(yù)防/延緩任何病因的肝硬化進(jìn)展等[13]。

2 辛伐他汀的基礎(chǔ)研究

血管保護(hù)性轉(zhuǎn)錄因子Kruppel樣因子2(Kruppel-like factor 2, KLF2)存在于所有主要肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞類型中，它能夠調(diào)節(jié)多種血管保護(hù)基因的表達(dá)，參與細(xì)胞凋亡、炎癥、氧化應(yīng)激、血栓形成和血管舒張的調(diào)控；保護(hù)血管內(nèi)皮，提高細(xì)胞活力，改善肝損傷和微血管功能，從而釋放Rab7(一種單體形式的GTP結(jié)合蛋白)，激活自噬導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells, HSC)的失活[3]，阻止急性微循環(huán)功能障礙的發(fā)生[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，Sim能夠誘導(dǎo)KLF2的表達(dá)，上調(diào)KLF2活性，影響超氧化物歧化酶和丙二醛活性降低氧化應(yīng)激，抑制高遷移率族蛋白box-1、CD68、toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)4、TNF-α、白介素(interleukin, IL)-1β和IL-6水平(P<0.05)，從而降低炎癥反應(yīng)[13]。

Sim可以增加肝臟血液循環(huán)中一氧化氮(nitric oxide, NO)的濃度，改善肝竇NO利用率、降低炎癥和氧化應(yīng)激，預(yù)防內(nèi)毒素血癥激發(fā)的肝臟微血管功能障礙和細(xì)胞外基質(zhì)的重組[14]，減少細(xì)胞壞死[15]；失活HSC改善肝纖維化[16]，降低門靜脈壓力和提高生存率[12]。在膿毒癥發(fā)生之前用Sim預(yù)處理，可改善肝臟的線粒體活性，而對(duì)其他肝功能生物標(biāo)志物沒有影響[17]。Sim還能通過抑制Rho A(一種小分子G蛋白)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜，降低Rho激酶活性，減少HSC的收縮，刺激新生血管生成、改善肝臟血管的病理學(xué)[12]。

Sim可以預(yù)防出血相關(guān)的缺血再灌注的肝損傷和微循環(huán)功能障礙[4]。缺血導(dǎo)致的缺氧和生物力學(xué)改變嚴(yán)重影響肝細(xì)胞的生存能力，氧自由基的產(chǎn)生和髓系細(xì)胞的激活進(jìn)一步加劇肝細(xì)胞損傷。Sim 40mg口服后30分鐘內(nèi)，通過增加肝臟血流量(+20%)和降低肝血管阻力(-14%)顯示出急性血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，血壓和心輸出量無系統(tǒng)性變化[5]。

3 辛伐他汀的臨床研究

3.1 Sim與慢性肝病 他汀類藥物能夠持續(xù)降低肝功能失代償和肝病的死亡風(fēng)險(xiǎn)，也降低了慢性HBV和HCV感染患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)[18]。他汀類藥物使用者因慢性HBV(HR 0.39，95% CI 0.25～0.62)或HCV感染(HR 0.51，95% CI 0.29～0.93)導(dǎo)致肝硬化失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)降低，而酒精相關(guān)性肝硬化患者失代償風(fēng)險(xiǎn)的降低具有臨界意義(HR 0.69；95%CI 0.45～1.07)[18]。

脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)通過增加肝內(nèi)微血管功能障礙、加重肝臟炎癥、增加氧化應(yīng)激、增加HSC和中性粒細(xì)胞的數(shù)量而加重肝硬化患者的門脈高壓[14]。Sim可改善肝硬化患者肝臟NO生成及糾正血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，降低肝硬化患者的門靜脈楔嵌壓(-8.3%)，改善肝臟灌注，與β腎上腺素能阻滯劑具有相加的效應(yīng)(-11.0%，P=0.033)，但不影響全身血流動(dòng)力學(xué)[19]。

對(duì)40例肝硬化患者進(jìn)行隨機(jī)分為2組(NCT02994485)：治療組20例，每日給予辛伐他汀20mg，2周后改為40mg再用2周，對(duì)照組20例未接受辛伐他汀治療。所有患者在基線和30天后接受全面的臨床檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和腹部多普勒超聲檢查，以評(píng)估門靜脈直徑、血流量、門靜脈血流方向和速度、肝動(dòng)脈阻力和搏動(dòng)指數(shù)、脾動(dòng)脈阻力指數(shù)，門脈高壓指數(shù)、肝血管指數(shù)和改良肝血管指數(shù)。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，治療組肝動(dòng)脈阻力指數(shù)由0.785±0.088降至0.717±0.086(P<0.001)，門脈高壓指數(shù)從3.915±0.973 m/sec降至3.605±1.168 m/sec(P=0.024)；改良肝血管指數(shù)從11.540±3.266 cm/sec顯著增加到13.305±3.222 cm/sec，比基線增加了15.3%(P=0.009)，而且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[20]。

對(duì)門脈壓力影響的試驗(yàn)中，大多數(shù)患者為Child A級(jí)，極少數(shù)為Child C級(jí)肝硬化[6-8]。來自西班牙三家醫(yī)院的59例肝硬化伴嚴(yán)重門靜脈高壓癥的患者，口服Sim 20 mg.d-1，第15天增加到40 mg.d-1，為期2年。在1個(gè)月時(shí)Sim可顯著降低門靜脈壓力，而不會(huì)引起動(dòng)脈性低血壓[7]。另一項(xiàng)研究隨訪了一年，安慰劑組78例患者的死亡率為22%，而Sim組69例患者為9%(P=0.03)。死亡率的下降主要是肝臟相關(guān)死亡的減少[8]。隨后的一項(xiàng)小規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)觀察了24例肝硬化患者，比較了3個(gè)月Sim(40 mg.d-1)和安慰劑對(duì)門靜脈壓力的影響。結(jié)果Sim組肝靜脈楔嵌壓降低了15%，而安慰劑組沒有變化[6]。

在西班牙進(jìn)行的另一項(xiàng)多中心、雙盲、平行試驗(yàn)，納入158例不同病因的肝硬化患者(70%為酒精性肝硬化)，除了預(yù)防再出血的標(biāo)準(zhǔn)治療方法(非選擇性β受體阻滯劑和內(nèi)鏡下靜脈曲張結(jié)扎術(shù))外， Sim 40mg/d口服或安慰劑治療長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月，Sim能夠降低出血和感染相關(guān)死亡率，但與再出血的發(fā)生率顯著減少無關(guān)[21]。其機(jī)制可能是Sim能夠改善肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低門靜脈高壓癥和炎癥及氧化標(biāo)志物[14]。

目前，正在西班牙進(jìn)行的SIMPRO試驗(yàn)(NCT01282398)是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，主要針對(duì)肝硬化的早期階段(無臨床意義的門脈高壓癥)患者，隨機(jī)選擇每天一次服用辛伐他汀40mg或安慰劑口服，試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是門脈高壓的發(fā)展；另一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行的多中心隨機(jī)對(duì)照的SACRED試驗(yàn)(NCT03654053)，比較辛伐他汀40mg或安慰劑對(duì)代償性肝硬化失代償風(fēng)險(xiǎn)(疑似有臨床意義的門脈高壓癥)患者的療效，主要終點(diǎn)是無失代償生存率；LIVERHOPE項(xiàng)目(NCT03780673)是一項(xiàng)歐洲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，它將測(cè)試失代償期肝硬化患者(Child-Pugh>12分)，觀察辛伐他汀20mg聯(lián)合利福昔明能否阻止慢加急肝衰竭的進(jìn)展。這些試驗(yàn)的結(jié)果有望闡明他汀類藥物改善肝硬化預(yù)后的潛力，或許能將他汀類應(yīng)用于CLD的預(yù)防和治療提高到一個(gè)新的水平[12]。

總的來說，隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果表明，Sim通過降低門脈高壓，減少肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展起到了有益的作用，甚至能夠降低肝細(xì)胞癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[22,23]。這些有益的作用也不排除其他可能性，如減輕全身和肝臟炎癥方面的作用[1]。

3.2 辛伐他汀與非酒精性脂肪性肝病 在一項(xiàng)歐洲的研究中，1201例接受肝活檢的非酒精性脂肪性肝炎患者中，107例接受了中等強(qiáng)度劑量的Sim治療。對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行全面調(diào)整后，Sim的使用與脂肪變性(OR 0.48，95%CI 0.26～0.94)、炎癥的改善(OR 0.62，95%CI 0.40～0.97)和晚期纖維化的減少(OR 0.59，95% CI 0.34～0.98)有關(guān)；在未攜帶I148M PNPLA3風(fēng)險(xiǎn)變異體的受試者中，Sim對(duì)脂肪性肝炎的保護(hù)作用更強(qiáng)(交互作用p=0.02)，而沒有出現(xiàn)在I148M變異體攜帶患者中[24]。

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)與心血管疾病相關(guān)，而且獨(dú)立于傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素，伴有2型糖尿病的NAFLD患者具有進(jìn)展性肝病和心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)，他汀類藥物的使用與2型糖尿病的NAFLD患者晚期纖維化風(fēng)險(xiǎn)的降低獨(dú)立負(fù)相關(guān)(OR 0.47，95%CI 0.26～0.84；P=0.011)[25]。這些研究說明，接受他汀類藥物治療的糖尿病合并NAFLD患者，尤其是中高強(qiáng)度的他汀(Sim 40mg)治療的患者，被診斷為晚期NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)較低。而且他汀類藥物在高危糖尿病合并NAFLD患者中的廣泛應(yīng)用是安全的[25]。

3.3 辛伐他汀與酒精性肝病 酒精相關(guān)性肝病是一種多因素疾病，涉及脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激、炎癥和免疫反應(yīng)之間的相互作用。高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥是慢性酒精中最常見的脂質(zhì)異常[26]。高膽固醇血癥是由于HMG-CoA還原酶活性增加，而高甘油三酯血癥則是由于游離脂肪酸的增加、氧化減少所致[18,27]。Sim降膽固醇作用主要通過抑制HMG-CoA還原酶活性來介導(dǎo)，降低甘油三酯水平可歸因于激活脂蛋白脂酶活性，也可通過抑制二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶使肝微粒體中甘油三酯合成的降低。

酒精對(duì)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性，降低緊密連接蛋白的表達(dá)，從而增強(qiáng)腸黏膜的通透性，允許病原體相關(guān)分子模式如LPS轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，通過復(fù)雜的機(jī)制導(dǎo)致門靜脈的灌注壓升高，Sim不能阻止門靜脈灌注壓升高，但可以減輕肝竇內(nèi)皮功能障礙的進(jìn)展，從而降低門靜脈壓力[15]。Sim劑量依賴性地抑制LPS誘導(dǎo)的肝損傷，顯著降低肝細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的凋亡指數(shù)和半胱天冬酶(caspase)-3分裂，增加凋亡抑制基因Bcl-XL，抑制肝細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的凋亡[28,29]；上調(diào)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-II基因表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞的自噬能力，從而清除脂滴和修復(fù)受損的線粒體等[30]。

除此之外，Sim用于酒精相關(guān)性肝病的治療還有很多靶點(diǎn)，包括糾正乙醇誘導(dǎo)的過氧化物酶增殖物激活受體γ表達(dá)的上調(diào)，調(diào)節(jié)炎癥和改善肝臟脂肪變性[28]；減少氧自由基、增加肝臟谷胱甘肽來補(bǔ)充抗氧化物質(zhì)的不足，減輕氧化應(yīng)激；抑制TNF-α/caspase-3途徑，改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)等[28]。

4 辛伐他汀的不良反應(yīng)

他汀類藥物是降低血脂和預(yù)防心血管事件最常用的處方藥之一，主要的不良反應(yīng)是肝細(xì)胞損傷和肌肉毒性。引起的肝損傷是一種特異質(zhì)反應(yīng)，常發(fā)生于用藥后的第一個(gè)月，也有長(zhǎng)達(dá)10年的潛伏期[12]。除了阿托伐他汀明顯與嚴(yán)重/致死性肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)外，其他他汀類藥物用于晚期肝功能衰竭之外的CLD患者，引起嚴(yán)重藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)并不高于普通人群[2]。晚期肝硬化患者往往存在肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素P450 3A4代謝受損、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至膽汁的多藥耐藥相關(guān)蛋白2膜轉(zhuǎn)運(yùn)體活性降低，以及高膽紅素水平等，可能阻止他汀類藥物的清除[26]；Sim與P450 3A4競(jìng)爭(zhēng)代謝的藥物聯(lián)合應(yīng)用，如帕洛昔布、環(huán)孢素等，能夠增加Sim的血藥濃度，導(dǎo)致副作用的發(fā)生[31]。

在Sim治療的病例中，偶可導(dǎo)致急性肝功能衰竭或自身免疫性肝炎[32]。但是，美國(guó)食品和藥物管理局在2000～2009年期間發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物相關(guān)的嚴(yán)重肝損傷極為罕見(每100萬患者年≤2例)[31]。69例接受Sim 40 mg.d-1治療的患者中有2例(3%)出現(xiàn)橫紋肌溶解癥，發(fā)生率高于服用<40 mg.d-1的患者(0.1%)。2例患者均有失代償性肝硬化，膽紅素>5 mg/dl[21]。不良反應(yīng)的發(fā)生似乎與Sim的劑量和肝硬化的嚴(yán)重程度有關(guān)[33]。

隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究(NCT03150459)分析了44例失代償期肝硬化患者，40 mg.d-1組有3例(19%)出現(xiàn)肝損傷和肌肉毒性[34]。12周時(shí)40 mg/d加利福昔明組患者的AST(130 IU/L)和ALT(61IU/L)顯著升高(P=0.01)，20 mg.d-1加利福昔明組和安慰劑組AST和ALT沒有顯著差異。與安慰劑組相比，40 mg.d-1加利福昔明組患者在治療結(jié)束時(shí)肌酸激酶升高(P=0.014)，而20mg/d加利福昔明組肌酸激酶無明顯變化(P=0.992)。在研究過程中也沒有出現(xiàn)其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)[34]。因此，建議失代償期肝硬化患者每天服用Sim不應(yīng)超過20 mg[31]。

5 存在的問題

目前，還沒有足夠有力的證據(jù)來推薦他汀類藥物治療肝硬化。然而，由于近期一些研究顯示其有利的治療作用，他汀類藥物已從被認(rèn)為是CLD的一種危險(xiǎn)藥物發(fā)展成為一種神奇的輔助治療藥物[1]。當(dāng)因血脂異?；蛐难芗膊《褂脮r(shí)，可以按常規(guī)劑量使用。對(duì)于晚期肝硬化患者，每天服用20 mg.d-1是安全的，給予40 mg.d-1將增加肌肉毒性的風(fēng)險(xiǎn)。Sim的臨床應(yīng)用可以使肝臟和心血管疾病雙重獲益。過量飲酒不僅能夠引起終末期肝病，還可導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，給心血管疾病患者帶來了很大的死亡風(fēng)險(xiǎn)。Sim的應(yīng)用為臨床治療和預(yù)防酒精相關(guān)性肝病患者提供了一個(gè)新的選擇，對(duì)預(yù)防酒精相關(guān)性肝病的進(jìn)展和肝外并發(fā)癥的發(fā)生具有重要的臨床意義，值得進(jìn)一步探討。由于評(píng)估他汀類藥物因果關(guān)系的研究可能存在一定的偏見，導(dǎo)致隨機(jī)試驗(yàn)中陽性結(jié)果可能存在偏倚[35]。因此，在他汀類藥物被推薦用于臨床實(shí)踐之前，還應(yīng)進(jìn)行大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[1]。本文介紹了他汀類藥物藥物除了常規(guī)應(yīng)用于降血脂外，還可以應(yīng)用治療其他慢性肝病，比如非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病和自身免疫性肝病等，給臨床提供了更多的選擇和擴(kuò)大試驗(yàn)的應(yīng)用空間。由于應(yīng)用他汀類藥物可能引起的不良反應(yīng)，特別是肌肉損傷方面，需引起臨床醫(yī)生的高度重視。遇到在服藥過程中出現(xiàn)肌痛或行走不適時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予檢查。