不同血清ALT水平的乙型肝炎病毒感染者肝纖維化指標(biāo)變化

孫海榮，馮偉廣，周冰清，劉慧敏，蔣蓓莉

FibroScan是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的無創(chuàng)、可重復(fù)檢查肝纖維化的方法[1,2]，但近年來有報道顯示FibroScan在部分乙型肝炎患者對肝纖維化的診斷仍具有一定的局限性[3，4]。急性活動期慢性乙型肝炎(CHB)患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平異常升高，可能影響FibroScan檢查結(jié)果[5]。本研究使用FibroScan檢查了68例HBV感染者肝臟硬度檢測(liver stiffness measurement，LSM)值的變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018年4月～2020年4月我院診治的HBV感染者68例，男性46例，女性22例；年齡為(35.7±8.4)歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)為(22.6±1.9)kg/m2。參照中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會聯(lián)合發(fā)布的慢性乙型肝炎防治指南的標(biāo)準(zhǔn)診斷[6]，其中HBV攜帶者21例，CHB患者47例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝細(xì)胞癌、甲型肝炎或丙型肝炎者；②既往已接受過肝臟手術(shù)患者；③妊娠或哺乳期患者；④合并有血液系統(tǒng)疾病者。根據(jù)血清ALT水平，將68例感染者分為A組(ALT<40 U/L，n=21)、B組(40 U/L≤ALT<80 U/L，n=24)和C組(ALT≥80 U/L，n=23)，三組性別和年齡無顯著性差異(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，受試者簽署知情同意書。

1.2 血清檢測 使用美國貝克曼庫爾特AU5800型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；采用放射免疫法檢測血清透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、層粘連蛋白(laminin，LN)、Ⅳ型膠原(type Ⅳ collagen，ⅣC)和Ⅲ型前膠原(procollagen Ⅲ，PCⅢ)水平(鄭州安圖生物工程股份有限公司)。

1.3 LSM檢測 使用法國FibroScan502肝纖維化無創(chuàng)檢測儀檢測，將檢測探頭置于右側(cè)腋前線與腋中線第7、第8或第9肋間，連續(xù)檢測10次，記錄LSM，取平均值。

1.4 肝活檢 常規(guī)進(jìn)行，參照文獻(xiàn)，行肝纖維化分期[7]。

2 結(jié)果

2.1 不同血清ALT水平感染者肝纖維化指標(biāo)比較 三組血清HA、ⅣC、LN和PCⅢ及LSM水平比較 ,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 不同血清ALT水平患者肝纖維化指標(biāo)比較

2.2 不同血清ALT水平感染者肝組織纖維化分期分布比較 經(jīng)組織病理學(xué)檢查，三組肝纖維化分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.679，P=0.262，表2)。

表2 三組HBV感染者肝纖維化分期(%)比較

2.3 不同肝纖維化分期患者血清肝纖維化指標(biāo)和LSM比較 S2～S4期肝纖維化患者LSM水平顯著高于S0和S1期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)，而各組血清肝纖維化指標(biāo)水平比較無顯著性差異(P>0.05，表3)。

表3 不同肝纖維化分期感染者血清纖維化指標(biāo)和比較

2.4 血清ALT和LSM判斷肝纖維化的ROC分析 以≥S2肝纖維化(顯著性肝纖維化)為狀態(tài)變量，以ALT和LSM值為檢驗變量，繪制ROC，結(jié)果顯示以血清ALT=63.8 U/L為截斷點判斷S2期及以上肝纖維化的AUC為0.400(SE=0.070,95%CI=0.262～0.538，P=0.185),其診斷的靈敏度和特異度分別為0.364和0.370；以LSM=12.3 kPa為截斷點判斷S2期及以上肝纖維化的AUC為0.868(SE=0.042,95%CI=0.785～0.950，P=0.000)，其診斷的敏感度和特異度分別為0.955和0.717(圖1)。

3 討論

診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)是肝組織活檢，但其為有創(chuàng)性，存在無法動態(tài)監(jiān)測的缺點，阻礙了臨床的推廣應(yīng)用。因此，尋找有效的無創(chuàng)檢測診斷為臨床所迫切。在臨床上應(yīng)用的無創(chuàng)診斷檢測包括APRI評分、FIB-4指數(shù)和瞬時彈性成像技術(shù)(TE)檢查等。最新還有研究提出更多的無創(chuàng)診斷手段，比如S指數(shù)、APAG、Zeng、Fibromodel和Fibroindex等。有一項研究[8]比較了NFS、NAFLD、V2G、Hepascore、FIB-4、BARD、APRI、LSM和FibroTest等評分，得出的結(jié)論是TE的診斷效能最好，最值得推廣。雖然有各種研究表明上述各種手段診斷都有一定的應(yīng)用價值，但是它們?nèi)詻]有得到臨床的公認(rèn)和廣泛的應(yīng)用。

FibroScan在肝纖維化診斷中的價值已被臨床多次報道[9-11]，經(jīng)FibroScan檢測的LSM與肝纖維化具有良好的相關(guān)性，LSM可量化肝纖維化病變程度[12]，在肝臟疾病診治中具有廣闊的應(yīng)用前景。但近年來有研究發(fā)現(xiàn)LSM在不同慢性乙型肝炎患者肝纖維化診斷中的AUC具有顯著的差異[13]。因而，有學(xué)者提出LSM診斷準(zhǔn)確性還可能受其他相關(guān)因素的影響[14]。報道顯示對于ALT超過正常值5倍的慢性乙型肝炎患者，F(xiàn)ibroScan診斷價值顯著降低，而對于急性肝衰竭患者，肝功能嚴(yán)重受損，LSM檢測的敏感度僅為0.720[15]。國內(nèi)相關(guān)報道較少，有關(guān)血清ALT對肝纖維化早期診斷的影響仍在探索階段。

PCⅢ屬膠原合成代謝產(chǎn)物，與肝纖維化活動度相關(guān)。LN是由肝臟星狀細(xì)胞合成分泌的結(jié)構(gòu)糖蛋白類細(xì)胞外基質(zhì)，與肝纖維化病理學(xué)進(jìn)程一致性較高[16，17]。血清LN、PCⅢ和ⅣC之間均呈顯著正相關(guān)[18]。本研究對比分析了不同血清ALT水平的患者肝纖維化指標(biāo)的變化，發(fā)現(xiàn)A組、B組和C組血清LN、PCⅢ、ⅣC和LSM水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，且不同血清ALT水平患者肝纖維化病理學(xué)分期也無顯著性差異，提示在血清低ALT水平的HBV感染者中應(yīng)用ALT對診斷肝纖維化分期價值有限。一般文獻(xiàn)認(rèn)為大于或等于S2期肝纖維化為顯著性肝纖維化。隨著病變進(jìn)展，肝纖維化逐漸變?yōu)椴豢赡嫘圆∽僛19，20]。因而，本研究重點探討了LSM對S2期以上肝纖維化的判斷價值。經(jīng)ROC分析結(jié)果進(jìn)一步顯示血清ALT診斷S2期以上肝纖維化的AUC僅為0.400，提示其診斷價值有限，與上述結(jié)果一致，可能是因血清ALT主要反映肝功能狀態(tài)，ALT水平變化與肝纖維化病理學(xué)進(jìn)程并不完全一致。LSM判斷S2期及以上肝纖維化的AUC為0.868，提示FibroScan檢測LSM可能有助于早期發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝纖維化，為臨床干預(yù)提供指導(dǎo)。

對于血清ALT輕度升高的HBV感染者，應(yīng)用LSM仍具有較高的診斷準(zhǔn)確性，與有關(guān)研究結(jié)果一致。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)對于血清ALT水平超過正常值2倍的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)用LSM診斷的AUC有所降低，判斷效能也降低。由于血清ALT水平變動的速度快，持續(xù)時間短，可能是造成診斷不準(zhǔn)確的原因。因而，對于血清ALT水平超過正常值2倍的慢性乙型肝炎患者，臨床應(yīng)重視動態(tài)觀察和檢測，應(yīng)用多指標(biāo)聯(lián)合診斷和動態(tài)診斷，以提高診斷的準(zhǔn)確性。FibroScan聯(lián)合聲輻射力脈沖成像技術(shù)有助于提高肝纖維化診斷的特異度和敏感度。本研究為回顧性分析，缺乏相關(guān)資料，因而有關(guān)聯(lián)合診斷的問題還有待今后前瞻性研究證實。