甘草瀉心湯治療寒熱錯(cuò)雜型復(fù)發(fā)性口腔潰瘍臨床研究

劉曉慧，劉永紅，張曉光

(1.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061001；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍是臨床常見的一種口腔科疾病，主要是指口腔黏膜呈潰瘍性病變，潰瘍好發(fā)于唇、舌、頰、軟腭等黏膜部位，且該病病程長(zhǎng)、疼痛持久、易反復(fù)、纏綿難愈，患者自覺口腔灼痛，可影響到患者的飲食、語(yǔ)言、心情，甚者可影響到患者的睡眠，對(duì)患者的日常生活造成嚴(yán)重的影響[1-2]。目前，臨床治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍并無(wú)行之有效的措施，以緩解癥狀、加速愈合、降低發(fā)作頻率為主要治療目的。隨著中醫(yī)藥學(xué)的不斷進(jìn)步與發(fā)展，其對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的治療具有較深的見解，能夠有效的改善患者的臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)率，獲得了諸多學(xué)者的認(rèn)可[3-5]。甘草瀉心湯具有調(diào)和寒熱，祛邪補(bǔ)虛，消痞散結(jié)等功效，對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍具有明顯的效果，有利于提高患者的預(yù)后水平[6]?；诖?，本研究將探討甘草瀉心湯對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者癥狀體征的療效研究，以期為臨床復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者的治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以自2019年7月至2020年12月在我院口腔科門診治療的240例復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為研究組和對(duì)照組各120例。研究組男71例、女49例，年齡21～69歲，平均(51.09±3.28)歲；潰瘍數(shù)目2～10個(gè)，平均(7.15±0.32)個(gè)；病程1個(gè)月至4年，平均(2.47±0.37)年。對(duì)照組男69例、女51例，年齡21～68歲，平均(50.97±3.18)歲；潰瘍數(shù)目2～10個(gè)，平均(7.11±0.31)個(gè)；病程1個(gè)月至4年，平均(2.43±0.29)年。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究方案符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求，且經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)性口腔潰瘍根據(jù)《口腔科學(xué)》[7]中的標(biāo)準(zhǔn)制定。①患者口腔黏膜局限性潰瘍，以橢圓形或圓形為主，潰瘍正中凹陷，四周充血；②口腔潰瘍部會(huì)出現(xiàn)灼痛感；③病情反復(fù)發(fā)作，且呈自限性。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)性口腔潰瘍根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中關(guān)于寒熱錯(cuò)雜證的標(biāo)準(zhǔn)制定。主癥：潰瘍色淡紅、隱痛、反復(fù)發(fā)作；次癥：口苦口渴、胃脘堵悶、食則腹脹、乏力、舌紅、舌體胖大、苔黃膩、脈數(shù)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；潰瘍的復(fù)發(fā)頻率為每月1次以上者；治療依從性較好，且患者精神正常者；所有患者均簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期、哺乳期及具有妊娠意向的女性；存在腺周口瘡、癌性潰瘍、創(chuàng)傷性潰瘍等其他口腔黏膜疾病者；存在自身免疫性疾病者；本次潰瘍發(fā)作時(shí)24 h內(nèi)使用鎮(zhèn)痛藥物，且1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)抗生素治療者；過(guò)敏體質(zhì)，對(duì)多種藥物過(guò)敏者；急性感染者；3個(gè)月內(nèi)嗜酒者、吸煙者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：給予常規(guī)西藥治療，包括維生素C(國(guó)藥準(zhǔn)號(hào)H13022052)嚼服，2片/次，2次/d；維生素B2(國(guó)藥準(zhǔn)號(hào)H11020778)口服，每次5 mg，3次/d；醋酸潑尼松片(國(guó)藥準(zhǔn)號(hào)H12020123)口服，每次5 mg，3次/d。

1.2.2 研究組：在上述對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予甘草瀉心湯治療。組方：甘草、蒲公英各15 g，半夏、干姜、黨參、虎杖各10 g，黃芩12 g，黃連6 g，大棗3枚。1劑/d，水煎服，早晚分服。以上治療均連服1個(gè)月。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制定。治愈:經(jīng)治療后，患者病灶處完全愈合，充血及痛感均消失，6個(gè)月內(nèi)未見復(fù)發(fā);有效:治療后，病灶處愈合良好，局部輕度充血，疼痛改善，3個(gè)月內(nèi)未見復(fù)發(fā)；無(wú)效：上述癥狀均無(wú)改善或加重。總有效率=治愈率+有效率。

1.4 觀察指標(biāo) ①統(tǒng)計(jì)兩組治療后潰瘍疼痛緩解時(shí)間、潰瘍愈合時(shí)間。②記錄疼痛程度：采用視覺疼痛模擬法(VAS)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)分為0～10分。得分越高表示患者疼痛程度越明顯。③觀察兩組治療前后中醫(yī)證候積分：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制定。根據(jù)主癥潰瘍色淡紅、隱痛、反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重程度將其分為無(wú)、輕、中、重度，評(píng)分為0～6分；根據(jù)次證口苦口渴、胃脘堵悶、食則腹脹、乏力的嚴(yán)重程度將其分為無(wú)、輕、中、重度，評(píng)分為0～3分。④實(shí)驗(yàn)室檢查：分別在治療前及治療后抽取患者肘靜脈血3～5 ml，離心后保存于-30 ℃冰箱內(nèi)保存。美國(guó)BO公司生產(chǎn)的 FACSCanto 流式細(xì)胞儀測(cè)定免疫功能[自然殺傷T細(xì)胞(Natural killer T cell,NKT)及T 細(xì)胞亞群 CD3+、CD4+、CD8+]。以上試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，需嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行操作。分別在治療前后采用靜態(tài)吸引法采集患者1 ml唾液樣本，離心后吸取上清保存在-80 ℃冰箱內(nèi)。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(美國(guó)R&D公司)對(duì)唾液表皮生長(zhǎng)因子(Epidermal growth factor，EGF)、血清腫瘤壞死因子-α(Tumornecrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(Interleukin6，IL-6)、白介素-8(Interleukin8，IL-8)、白介素-10(Interleukin10，IL-10)水平進(jìn)行測(cè)定。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療后，研究組臨床療效高于對(duì)照組(98.33%與89.17%)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。治療前，兩組潰瘍色淡紅、隱痛、反復(fù)發(fā)作、口苦口渴、胃脘堵悶、食則腹脹、乏力證候積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組潰瘍色淡紅、隱痛、反復(fù)發(fā)作、口苦口渴、胃脘堵悶、食則腹脹、乏力證候積分均較治療前降低，其中研究組潰瘍色淡紅、隱痛、反復(fù)發(fā)作、口苦口渴、胃脘堵悶、食則腹脹、乏力證候積分均低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.3 兩組潰瘍疼痛緩解時(shí)間、潰瘍愈合時(shí)間及疼痛程度比較 見表3。治療后，研究組潰瘍疼痛緩解時(shí)間、潰瘍愈合時(shí)間、疼痛程度均低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組潰瘍疼痛緩解時(shí)間、潰瘍愈合時(shí)間及疼痛程度比較

2.4 兩組治療前后EGF、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10比較 見表4。治療前，兩組EGF、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組EGF、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10均較治療前降低，其中研究組EGF、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10均低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組治療前后EGF、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10比較

2.5 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 見表5。治療前，兩組NKT、CD3+、CD4+、CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組NKT、CD3+、CD4+、CD8+均較治療前升高，其中研究組NKT、CD3+、CD4+、CD8+均高于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較

3 討 論

在中醫(yī)學(xué)中將復(fù)發(fā)性口腔潰瘍歸屬于“口疳”“口瘡” “口瘍”及“口糜”等范疇，以心、脾、腎、胃為主要病位，該病初期多見心脾積熱、脾胃濕熱及胃腸積滯等證型，臨床多采用解毒除濕、清熱瀉火及消積導(dǎo)滯等措施治療[9]。然而，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍?cè)谂R床上以寒熱錯(cuò)雜、脾腎陽(yáng)虛等型常見。其中最為常見的是寒熱錯(cuò)雜型，分析原因可能是由于口腔潰瘍反復(fù)發(fā)作，患者長(zhǎng)期接受清熱解毒藥物治療，而清熱解毒藥物均屬于寒涼藥物，日久則會(huì)對(duì)患者的脾陽(yáng)造成損傷，逐步轉(zhuǎn)變?yōu)闈駸峄驘岫居谄㈥?yáng)不足的共存模式，最終形成 “寒熱錯(cuò)雜”的復(fù)雜病機(jī)，致使該病經(jīng)久不愈、反復(fù)發(fā)作[10]。甘草瀉心湯出自《傷寒雜病論》，具有益氣和胃、甘補(bǔ)溫中、寒熱并用之功效，在臨床中常用于治療中焦虛寒夾雜濕熱或熱毒的復(fù)雜病證。孟鵬飛等[11]通過(guò)研究證實(shí)，甘草瀉心湯能有效改善艾滋病復(fù)發(fā)性口腔潰瘍脾胃濕熱證患者癥狀體征，提高效果。敖鐵鋒等[12]通過(guò)研究證實(shí)，加味甘草瀉心湯能有效治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者，臨床效果滿意。由此可見，甘草瀉心湯在復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者中具有較高的應(yīng)用價(jià)值，值得深入研究。

甘草瀉心湯中甘草具有清熱解毒、補(bǔ)氣止痛、調(diào)和諸藥之功效；半夏具有燥濕化痰、消痞散結(jié)之功效；干姜具有溫中散寒、回陽(yáng)通脈、溫肺化飲之功效；黃芩具有清熱燥濕、解毒之功效；黃連具有瀉火解毒，清熱燥濕之功效；黨參具有補(bǔ)中益氣、生津養(yǎng)血之功效；大棗具有補(bǔ)脾和營(yíng)、益中生血、緩和藥性之功效；蒲公英具有清熱解毒、消腫散結(jié)之功效；虎杖具有活血定痛、清熱利濕、解毒之功效。諸藥合用共達(dá)清熱燥濕、補(bǔ)脾祛濕、溫中散寒、解毒之功效。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組臨床療效高于對(duì)照組，且潰瘍色淡紅、隱痛、反復(fù)發(fā)作、口苦口渴、胃脘堵悶、食則腹脹、乏力均低于對(duì)照組，提示甘草瀉心湯能夠有效改善復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者臨床癥狀，效果顯著。本研究進(jìn)一步分析了甘草瀉心湯對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者潰瘍疼痛緩解時(shí)間、潰瘍愈合時(shí)間及疼痛程度的研究，結(jié)果顯示，治療后，研究組潰瘍疼痛緩解時(shí)間、潰瘍愈合時(shí)間、疼痛程度均低于對(duì)照組，提示甘草瀉心湯能夠有效降低復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者疼痛程度，減少潰瘍疼痛緩解時(shí)間及潰瘍愈合時(shí)間。

據(jù)相關(guān)研究證實(shí)[13-14]，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍發(fā)作期間唾液中活性物質(zhì)EGF水平呈高表達(dá)，其與口腔破損黏膜的修復(fù)關(guān)系密切。IL-6由T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)免疫細(xì)胞具有激活和調(diào)節(jié)作用，能夠介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖與分化，且在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[15-16]。IL-8由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生，其能夠?qū)Π屑?xì)胞上的特異性受體誘發(fā)的變態(tài)和炎癥反應(yīng)產(chǎn)生作用，其在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抗感染、抗腫瘤等方面具有重要作用。IL-10由B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生，其與炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞劑、腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞的生物調(diào)節(jié)密切相關(guān)，能夠緩解炎癥反應(yīng)[17]。TNF-α是單核細(xì)胞分泌的炎性因子，能夠參與復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的發(fā)生、發(fā)展，其水平與患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，其在血清中水平越高則表示患者預(yù)后不佳[18]。本研究結(jié)果顯示，研究組EGF、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10均低于對(duì)照組，證實(shí)甘草瀉心湯能夠有效降低復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者EGF、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10水平，降低炎癥反應(yīng)。究其原因如下：經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，甘草具有抗炎、抗病毒和保肝解毒及增強(qiáng)免疫功能等作用；半夏具有祛痰、鎮(zhèn)吐、抗?jié)兊茸饔?；干姜具有抗炎殺菌、抗氧化、抗血小板聚集和抗腫瘤等多種作用；黃芩具有抗病毒、抗菌、抗氧化、消除自由基、抗過(guò)敏、保護(hù)神經(jīng)元等多方面的藥理作用；黃連具有抗菌消炎等作用；黨參具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)糖脂代謝、免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤等作用；大棗具有抗癌、增強(qiáng)免疫、抗氧化及抗衰老、抗突變、抗炎及抗缺氧等作用；蒲公英具有良好的廣譜抗菌、抗自由基、抗病毒、抗感染及抗腫瘤等作用；虎杖具有具有抗菌,抗病毒及保肝等作用。諸藥合用具有抗菌消炎、抗氧化、抗?jié)兊茸饔谩?/p>

目前，臨床對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制尚處于研究初期，有研究認(rèn)為該病的發(fā)病與免疫系統(tǒng)紊亂、微循環(huán)障礙、口腔菌群失調(diào)、微量元素不足等相關(guān)，而免疫功能異常是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究的主要方向[19]。T細(xì)胞主導(dǎo)的細(xì)胞免疫是機(jī)體免疫系統(tǒng)重要的組成部分，有研究證實(shí)，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍存在T淋巴細(xì)胞水平降低，致使機(jī)體內(nèi)分泌紊亂，導(dǎo)致抵抗力降低，致使病情反復(fù)發(fā)作[20]。本研究進(jìn)一步對(duì)甘草瀉心湯治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者免疫功能進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，治療后，研究組NKT、CD3+、CD4+、CD8+均高于對(duì)照組，證實(shí)甘草瀉心湯能夠有效提高復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者免疫功能。但由于本研究納入患者較少，且為單中心研究，后期應(yīng)在擴(kuò)大樣本量的同時(shí)采用隨機(jī)對(duì)照的多中心研究，證實(shí)本研究結(jié)果。

總之，對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者采用甘草瀉心湯治療，能夠有效改善患者臨床癥狀，效果顯著，且能縮短潰瘍疼痛緩解時(shí)間及潰瘍愈合時(shí)間，降低疼痛程度，減輕炎癥反應(yīng)，提高免疫功能。