補腎活血疏肝湯對腎虛肝郁型卵巢早衰閉經(jīng)患者月經(jīng)復潮及內分泌激素水平的影響

吳海燕，田 穎

(1.銅陵市中醫(yī)醫(yī)院,安徽 銅陵 244000；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院婦科，陜西 西安 710003)

卵巢早衰是指女性40歲前出現(xiàn)以閉經(jīng)為典型癥狀，并伴隨雌激素水平降低、促性腺激素水平升高等表現(xiàn)的一組臨床綜合征。本病在原發(fā)性閉經(jīng)和繼發(fā)性閉經(jīng)因素中分別占10%～28%與4%～18%，是導致女性不孕癥的主要原因之一[1]。研究顯示，卵巢早衰的病程對臨床治療效果有著直接的影響，閉經(jīng)時間在1年內的卵巢早衰患者經(jīng)治療后其排卵率和妊娠率均明顯優(yōu)于閉經(jīng)時間超過1年的患者[2]。因此，早期診治卵巢早衰有助于改善患者臨床預后。目前，西醫(yī)治療本病以激素替代療法為主，同時配合免疫調節(jié)、促排卵等方法。激素替代療法雖能夠改善卵巢內卵泡功能，緩解因雌激素水平下降引起的潮熱汗出、性欲降低等癥狀，但隨著服藥時間的延長，患者罹患子宮內膜癌、乳腺癌等疾病的風險大大增加[3-4]。前期臨床試驗研究表明[5]，補腎疏肝活血法對腎虛肝郁型卵巢早衰具有顯著的臨床療效。但目前臨床有關補腎活血疏肝湯治療卵巢早衰的基礎研究較少，對其相關作用機制知之甚少，需進行更多的臨床研究以客觀評價其臨床效果。本研究旨在通過觀察補腎活血疏肝湯對腎虛肝郁型卵巢早衰閉經(jīng)患者月經(jīng)復潮及內分泌激素水平的影響，探討本方臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年2月至2020年2月我院收治的80例卵巢早衰閉經(jīng)患者作為研究對象。入選對象均符合以下診斷和納入標準，療程中全部病例均完成臨床試驗。診斷標準：西醫(yī)診斷依據(jù)《婦產(chǎn)科學》[6]和《婦產(chǎn)科內分泌治療學》[7]對卵巢早衰的西醫(yī)診斷規(guī)定：女性40歲前閉經(jīng)，時間超過4個月；入院兩次檢查均顯示卵泡刺激素(FSH)超過40 IU/L，雌二醇(E2)低于73.2 pmol/L，兩次檢查間隔時間>1個月。中醫(yī)診斷依據(jù)《中藥新藥臨床研究指南原則》[8]，辨證為腎虛肝郁證：主癥為40歲前閉經(jīng)；次癥為腰骶酸軟疼痛、陰道干澀、性欲下降、盜汗、兩脅脹痛、失眠、胸悶、煩躁易怒；舌質淡，舌苔薄，或舌質紅，苔少，脈細沉。病例納入標準：①符合上述對“卵巢早衰”的西醫(yī)和中醫(yī)診斷標準，符合腎虛肝郁證的中醫(yī)辨證標準；②患者年齡最小30歲，最大40歲；③近3個月未使用激素類藥物或影響內分泌的相關藥物治療；④入選患者均自愿簽署知情同意書。排除標準：①年齡40歲以上患者；②先天性閉經(jīng)或由多囊卵巢綜合征、子宮病變等引起的閉經(jīng)患者；③近半年發(fā)生血栓栓塞性疾病者；④合并心血管、腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)疾病者；⑤對本研究用藥既往存在過敏反應者；⑥不能配合治療者。

將入選80例患者按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組40例。對照組年齡31～39歲，平均(35.44±3.52)歲；病程7～24個月，平均(11.71±1.66)個月；月經(jīng)初潮年齡10～15歲，平均(13.41±0.92)歲。觀察組年齡30～39歲，平均(35.42±3.58)歲；病程8～25個月，平均(11.75±1.68)個月；月經(jīng)初潮年齡11～15歲，平均(13.46±0.98)歲。兩組患者上述資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：對照組采用激素替代療法方案，誘導月經(jīng)來潮后第5天口服1 mg戊酸雌二醇片(國藥準字J20171038，規(guī)格：1 mg)，1次/d，餐后半小時頓服，連續(xù)用藥21 d，其中在服藥第16天時聯(lián)合黃體酮膠囊(國藥準字H20041902，規(guī)格：50 mg)治療，每次100 mg，2次/d。共治療3個月經(jīng)周期。

1.2.2 觀察組：在對照組治療基礎上給予口服補腎活血疏肝湯治療，藥物組成：仙靈脾、菟絲子、仙茅各25 g，丹參、當歸各15 g，柴胡12 g，炙甘草6 g。 1劑/d，每劑150 ml，早中晚飯后1 h各服用1次，每2周復診1次，根據(jù)病情辨證加減用藥。共治療3個月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標 ①中醫(yī)證候積分：參照文獻[8]中對患者治療前后腰骶酸軟疼痛、陰道干澀、性欲下降、兩脅脹痛、胸悶失眠、煩躁易怒等癥狀體征進行量化積分，癥狀按正常、輕、中、重分別計 0、1、2、3 分。②血清內分泌激素檢測：誘導月經(jīng)來潮后第2～5天采集患者空腹靜脈血，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗法，按照試劑盒說明書檢測E2、FSH及促黃體生成素(LH)水平。③月經(jīng)復潮率：統(tǒng)計兩組治療后半年內的月經(jīng)復潮率。④安全性比較：對比兩組用藥過程中藥物的不良反應情況。

1.4 療效標準 參照文獻[8]評定。痊愈：治療3個月經(jīng)周期后，患者大部分臨床癥狀和體征消失不見，中醫(yī)證候積分減少≥90%，血清內分泌激素水平恢復至正常范圍，半年內恢復月經(jīng)規(guī)律；顯效：患者治療3個月經(jīng)周期后，臨床癥狀和體征顯著好轉，中醫(yī)證候積分減少70%～89%，血清內分泌激素水平明顯改善，半年內月經(jīng)來潮>2次；有效：患者治療3個月經(jīng)周期后，臨床癥狀和體征有所緩解，中醫(yī)證候積分減少30%～69%，血清內分泌激素水平異常，半年內月經(jīng)來潮>1次；無效：患者治療3個月經(jīng)周期后，臨床癥狀和體征、血清內分泌激素水平均無好轉，中醫(yī)證候積分減少<30%，半年內無月經(jīng)來潮?？傆行?(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療后，觀察組總有效率為95.00%，明顯高于對照組的總有效率70.00%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。治療前，兩組陰道干澀、腰骶酸軟疼痛、性欲下降、兩脅脹痛、胸悶失眠、煩躁易怒積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組上述中醫(yī)證候積分均明顯降低(P<0.05)，且觀察組降低程度更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后內分泌激素指標水平比較 見表3。治療前，兩組E2、FSH、LH水平比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后，兩組E2水平均升高(P<0.05)，F(xiàn)SH、LH水平均降低(P<0.05)，且觀察組內分泌激素指標水平變化程度明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后內分泌激素指標水平比較

2.4 兩組患者治療后月經(jīng)復潮率比較 治療后半年內，觀察組月經(jīng)復潮18例，占比45.00%，對照組月經(jīng)復潮6例，占比15.00%，觀察組月經(jīng)復潮率明顯高于對照組(P<0.05)。

2.5 安全性觀察 觀察組用藥期間無明顯的藥物不良反應；對照組有2例患者發(fā)生輕微惡心、嘔吐，治療結束后癥狀自行消失。兩組不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

卵巢早衰是指女性40歲前因卵巢功能衰退而出現(xiàn)盜汗潮熱、陰道干澀、性欲降低、月經(jīng)稀發(fā)甚至閉經(jīng)、不孕等一系列癥狀的疾病。近年來，伴隨人們生活壓力的不斷增大，本病的臨床發(fā)病率呈逐漸升高的趨勢，發(fā)病年齡日趨低齡化，嚴重影響女性身心健康和生活質量[9]。女子在進入青春期后，卵泡的生長和發(fā)育主要依賴促性腺激素的刺激，圍絕經(jīng)期隨著卵巢功能的衰退，雌激素水平不斷下降，卵泡數(shù)量顯著減少，絕經(jīng)后期卵巢不再分泌雌激素，卵巢功能出現(xiàn)完全衰竭[10]。因此，目前臨床認為卵巢早衰與卵母細胞數(shù)量明顯減少及卵泡閉鎖速度過快有關[11-12]。激素替代療法是目前西醫(yī)治療卵巢的主要方法之一，其發(fā)揮療效的作用機制主要有以下兩方面：第一，作用于靶器官以促進卵泡發(fā)育、排出，調節(jié)患者月經(jīng)周期；第二，調節(jié)垂體促性腺激素功能，改善患者雌激素缺乏和生殖內分泌激素水平。但激素替代療法治療時間較長，長期用藥存在較多潛在的危險性，停藥后又存在臨床復發(fā)率高等問題。

卵巢早衰歸屬中醫(yī)“閉經(jīng)”“血枯”“不孕”等范疇。本病主要病機為腎氣虧虛，腎精不足，并伴有心、脾、肝等不足。臨床常見證型有陰火血虛型、腎陽虛弱型、腎虛肝郁型等，本研究選擇腎虛肝郁型卵巢早衰患者進行研究。中醫(yī)認為，肝腎同源，若腎氣虧虛，水不涵木，肝失所養(yǎng)，疏泄無度，氣機運行不暢，導致氣滯血瘀，胞脈痹阻，經(jīng)水異常。另外，肝藏血，若女子腎氣提前衰退，精血不足，肝血虧虛，則天癸血海枯竭，最終導致經(jīng)水不行。因此，腎虛是腎虛肝郁型卵巢早衰的病理基礎，肝氣不疏是導致本病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，治宜補益腎精、疏肝活血。補腎活血疏肝湯中，仙靈脾、仙茅共具補腎壯陽之功，能夠有效溫補腎陽，治療本病腎虛之本；菟絲子養(yǎng)肝補腎、益精安胎；丹參清心除煩、活血化瘀、涼血調經(jīng)；當歸活血補血、調經(jīng)止痛；柴胡疏肝解郁，氣機舒暢有助于藥物送達病灶；炙甘草復脈益氣、補土抑木、調和諸藥。方中辛溫藥與苦寒藥并用，既能壯陽，又能滋陰，寒而不凝，補而不燥，重在補腎精，溫腎陽，滋腎陰，瀉相火，平衡陰陽，調理沖任，共奏補益腎精、疏肝活血之功。現(xiàn)代藥理學研究表明，仙茅能夠促進促性腺激素釋放，改善性腺軸功能減退引起的癥狀[13]；丹參能夠改善局部組織微循環(huán)，其有效成分丹參酮IIA具有較好的雌激素樣作用，有助于改善圍絕經(jīng)期女性臨床癥狀[14]；當歸-菟絲子藥對中槲皮素、山奈酚、β-谷甾醇等化合物具有抑制血小板聚集、改善卵巢組織微環(huán)境、抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡及雌激素樣等作用[15]；柴胡具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)靜、提高機體免疫力等作用，現(xiàn)廣泛應用于月經(jīng)紊亂、子宮脫垂等婦科疾病的治療中[16]。

本研究結果顯示，治療后觀察組患者兩組陰道干澀、腰骶酸軟疼痛、性欲下降、兩脅脹痛、胸悶失眠、煩躁易怒積分均明顯低于對照組，說明補腎活血疏肝湯聯(lián)合激素替代療法能夠更有效的改善患者局部癥狀，分析與中藥方中仙茅、丹參、當歸、菟絲子等中藥具有較好的雌激素樣作用，能夠改善圍絕經(jīng)期臨床癥狀的機制有關。卵巢早衰患者在血清內分泌激素方面主要表現(xiàn)為FSH和LH水平升高，E2水平降低，如果這種狀態(tài)持續(xù)下去，極易引起閉經(jīng)[17-18]。FSH、LH、E2均受下丘腦-垂體-卵巢軸調控，需在早卵泡期檢測。E2是由卵巢中黃體和卵泡細胞分泌的性激素，能夠促進女子附屬性器官發(fā)育和成熟，維持女性生殖器官及第二性征，促進卵泡生長和排卵，并能配合孕激素維持月經(jīng)周期正常進行[19]。FSH和LH是由垂體分泌釋放的促性腺激素，其水平表達隨月經(jīng)周期呈周期性改變，能夠促進雌激素和孕激素釋放，同時也受雌、孕激素的負反饋調節(jié)。卵巢早衰患者因體內雌激素水平下降，在雌激素負反饋調節(jié)作用下，F(xiàn)SH和LH水平顯著升高，臨床表現(xiàn)出E2水平降低，F(xiàn)SH和LH水平升高的病理改變[20]。本次研究結果顯示，治療后，兩組E2水平均升高，F(xiàn)SH、LH水平均降低，且觀察組內分泌激素指標水平變化程度明顯優(yōu)于對照組。證明補腎活血疏肝湯聯(lián)合激素替代療法能夠更有效的調節(jié)卵巢早衰患者的血清內分泌激素水平，分析與補腎活血疏肝湯多種中藥成分聯(lián)合調控下丘腦-垂體-卵巢軸有關。最后，治療后觀察組總有效率和治療后半年內月經(jīng)復潮率明顯高于對照組，兩組治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應。進一步證實補腎活血疏肝湯聯(lián)合激素替代療法治療卵巢早衰閉經(jīng)，能夠發(fā)揮協(xié)同治療作用，安全性高?？傊?，補腎活血疏肝湯聯(lián)合激素替代療法治療卵巢早衰閉經(jīng)(腎虛肝郁證)，能夠促進月經(jīng)復潮，改善患者臨床癥狀，分析可能與補腎活血疏肝湯調控下丘腦-垂體-卵巢軸，提高促性腺激素水平，調節(jié)FSH、LH、E2水平有關。