精準健康在護理癥狀學研究中的發(fā)展現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)

邢燕青 ，趙文曉 *，陳 杰 2，段晨晨 ，鄭 俊

1.山東中醫(yī)藥大學護理學院，山東 250355；2.美國康涅狄格大學護理學院

全民健康問題是當今社會迫切需要解決的問題。隨著科技進步，醫(yī)學已經進入發(fā)展個性化醫(yī)療、推動健康的精準醫(yī)學新時代。2015年，我國科技部首次召開精準醫(yī)學戰(zhàn)略專家會議，2016年國務院正式發(fā)布“健康中國2030”戰(zhàn)略規(guī)劃，首次將全民健康提到國家戰(zhàn)略高度。護理工作是促進全民健康的重要組成部分，精準健康的提出給護理帶來了極大的機遇及挑戰(zhàn)。在此背景下，本研究介紹并討論精準健康在護理癥狀學研究的發(fā)展現(xiàn)狀和我國護理研究面臨的挑戰(zhàn)，為促進我國精準護理的發(fā)展提供思路及借鑒。

1 精準健康與護理學

精準醫(yī)學（precision medicine）是應用現(xiàn)代遺傳及生物信息學技術，并考慮個體環(huán)境、生活方式及臨床數據實現(xiàn)疾病的精準預防、診斷及治療的新方法，旨在發(fā)現(xiàn)潛在致病因素或預防致病因素，從而在正確的時間為正確的個體提供正確的治療，是一種量身定制的個性化治療和預防策略[1]。運用精準醫(yī)療理念，根據個體基因、生活習慣、疾病癥狀等個體特征，以全面監(jiān)測、分析及識別健康潛在危險因素，干預靶點，從而進行干預實施設計和自我管理設計等，進而實現(xiàn)精準健康。精準健康主要體現(xiàn)在成功設計及實施生活方式干預、高效識別干預措施的最大受益群體、有效保留個人經歷多樣性等方面[2?3]。

癥狀評估和管理是護理實踐的標志性特點，精準醫(yī)學計劃的實施及精準健康的快速發(fā)展指導護理研究者圍繞癥狀測量、發(fā)生機制、干預措施等方面逐步展開研究[4]。在精準健康背景下識別癥狀發(fā)生、變化潛在因素，通過針對性評估、預防、有效干預及自我管理減少癥狀及在疾病不可知的情況下改善生活質量是護理學對精準健康的重要貢獻。蔣立琦提出精準護理是依據個體基因、疾病型態(tài)、性別、微生物反映體質、生活型態(tài)、家庭、種族、社會文化因素等個體差異，提供以實證為基礎的最合適的護理措施[5]。美國國家護理研究院（National Institute of Nursing Research,NINR）提倡在慢性疾病和癥狀自我管理中應用精準健康方法去解決主要健康問題，并支持一系列相關研究，開發(fā)預防、管理不同人群及環(huán)境中癥狀的個性化策略[6]。目前，越來越多護理研究者在精準醫(yī)學理念指導下，運用組學技術，圍繞疼痛、抑郁、睡眠障礙、疲乏等癥狀的發(fā)生機制及癥狀自我管理展開研究，以尋求能夠早期、精確改善癥狀和健康結局的個性化干預方法。

2 基于精準健康的護理癥狀學發(fā)展

2.1 護理學精準健康模型 精準健康納入癥狀學研究，確定與癥狀相關的潛在生物學機制，是開發(fā)個性化預防和管理策略的科學基礎。美國健康研究機構于癥狀學模型（National Institutes of Health Symptom Science Model,NIH?SSM）開發(fā)了護理學精準健康模型（Nursing Science Precision Health Model,NSPH）[6]（見圖1）。該模型由基于癥狀的精準測量、基于生活習慣和環(huán)境的表型特征、基于基因型等生物標志物的發(fā)現(xiàn)、基于干預靶標識別及自我管理等干預設計的臨床應用4部分構成循環(huán)結構。個人健康信息、數據、現(xiàn)代技術、政策等信息及數據科學為這4個結構的地基，尤其是近年來快速發(fā)展的基因組學、宏基因組學及代謝組學等技術[7?8]以及生物學數據庫和大數據分析計算工具[9]、移動健康管理設備[10?11]等極大促進了研究實施。

圖1 護理學精準健康模型

2.2 基于精準健康和精準護理的癥狀學研究

2.2.1 疼痛 目前，疼痛護理機制研究主要集中在腸易激綜合征（IBS）引起的腹痛和癌性疼痛領域。Henderson等[12?13]以NSPH模型為指導探索胃腸道疾病相關癥狀的發(fā)生機制，以識別胃腸道癥狀相關標志物，制定有針對性的治療干預方案，為減輕癥狀的臨床應用提供基礎。除了IBS經典的羅馬Ⅲ診斷標準，Henderson等[12]還開發(fā)了一種胃腸道癥狀實時評估工具——胃腸道疼痛指針來表征胃腸道癥狀，并且闡明炎癥與癥狀的相關性。此外，他們研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比，IBS病人存在表達micro RNA差異，提示microRNA可作為診斷性標志物或基于癥狀的干預靶點[14]。Seyedmirzaee等[15]對149例IBS病人的血清細胞因子進行檢測，結果發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，IBS病人血清炎性細胞因子存在明顯差異，且不受IBS亞型影響，說明血清細胞因子可作為診斷性標志物識別IBS疼痛的高危個體。Tao等[16]通過感染建立小鼠IBS模型，發(fā)現(xiàn)Piezo2蛋白的表達與內臟疼痛高敏感性顯著相關，初步證明了該蛋白可作為診斷性的標志物及早識別癥狀，并幫助設計、監(jiān)測干預效果。而另一項橫斷面研究探索了IBS病人血清超敏C反應蛋白與疼痛的關系，與健康對照組相比，IBS病人超敏C反應蛋白存在明顯差異[17]。由此可以說明，部分血清蛋白可作為IBS疼痛的候選生物標記物。Rausch等[18]對1 149例肺癌幸存者出現(xiàn)的癌痛進行前瞻性隊列研究，結果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，炎性細胞因子的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與新診斷肺癌病人的疼痛嚴重程度相關，提示其可作為診斷性標志物，并進行干預設計。Starkweather等[19]同樣在NSPH模型的支持下進行了癌性疼痛的表型、生物標志物的研究。這些發(fā)現(xiàn)有助于早期識別癥狀并進行有針對性的干預，提高病人的生活質量。

2.2.2 抑郁 目前，抑郁護理機制研究主要集中在創(chuàng)傷性腦損傷和癌性抑郁。護理研究者以NSPH模型為指導探索創(chuàng)傷性腦損傷和癌癥引起的焦慮、抑郁癥狀的相關機制，以識別抑郁癥狀相關生物標記，制定個性化的干預措施，為NSPH模型第4階段的臨床應用提供了強有力的證據。如運用精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊（DSM）?Ⅳ的結構化臨床訪談進行診斷，并使用Zung抑郁自評量表（SDS）、漢密爾頓抑郁量表（HAM?D）以及醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)等對癥狀表征進行測量，并闡明細胞因子基因等與癥狀的關系。Cheng等[20]應用組織化學方法檢測228例食管癌病人p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)，結果發(fā)現(xiàn)，p38MAPK與病人的抑郁狀態(tài)密切相關，提示其可能是預測食管癌病人抑郁癥的潛在生物標志物，并為藥理人員找到藥理靶點提供了新的研究方向。在另一項研究中，研究人員對韓國309例乳腺癌病人的促炎細胞因子基因的遺傳多態(tài)性與持續(xù)性抑郁的關系進行了1年的縱向研究，與對照組相比，乳腺癌病人全血中促炎細胞因子存在顯著差異，提示促炎細胞因子可作為抑郁癥狀的診斷性標志物或干預靶點[21]。Jehn等[22]同樣證明了炎性細胞因子是診斷癌癥病人抑郁的有力的工具。在對美國軍人的一項研究中，Heinzelmann等[23]對創(chuàng)傷性腦損傷并伴有焦慮、抑郁癥狀的軍事人員進行全血基因組學研究，與對照組相比，創(chuàng)傷性腦損傷病人某些基因表達有所改變，提示可以通過調節(jié)基因為創(chuàng)傷性腦損傷伴有抑郁病人設計并實施生活方式干預并促進疾病的自我管理。Olivera等[24]同樣在NSPH模型的指導下，確定抑郁癥狀的表型特征，并確定創(chuàng)傷性腦損傷伴抑郁病人外周血tua濃度升高。在上述研究中，相當一部分選擇的是國外樣本，由于種族差異，這些結果對我國人群中創(chuàng)傷性腦損傷病人和癌癥相關的抑郁癥狀的作用以及臨床中的應用尚不明確，由此可見，國內研究者應該在此基礎上探索更加符合我國人群的抑郁癥狀的生物標記物。

2.2.3 睡眠障礙 目前，睡眠障礙護理機制研究主要集中在創(chuàng)傷性腦損傷和癌癥引起的失眠。相關文獻表明，睡眠障礙能夠降低機體免疫力，造成內分泌紊亂，加快病情發(fā)展[25]。所以，護理研究人員應該以NSPH模型為指導探索創(chuàng)傷性腦損傷和癌癥引起的失眠癥狀的相關機制，以識別失眠癥狀相關生物標記，制定個性化的干預措施。研究人員使用《國際睡眠障礙分類》（第2版）對失眠病人進行診斷，并使用匹茲堡睡眠指數對失眠癥狀進行表征，并闡明分子機制與失眠之間的關系。Seugnet等[26]建立了失眠的果蠅模型，發(fā)現(xiàn)失眠果蠅模型中有1 000多種基因存在差異表達，并與應激環(huán)境有關，提示基因和環(huán)境能夠相互作用對睡眠調節(jié)產生影響。Gill等[27]從受試者外周全血樣本中獲得微陣列基因表達譜，與對照組相比，失眠組urotensin 2基因下調顯著，提示該基因可作為診斷性標志物為病人做提前預測，并設計個性化的干預措施。Makino等[28]將92例需要放射治療的肺癌病人作為研究對象，探索了肺癌病人睡眠障礙與淋巴細胞亞群和細胞因子的關系，與對照組相比，放療期間淋巴細胞亞群降低，放療結束時睡眠障礙組的細胞因子水平明顯高于對照組，初步證明了細胞因子和淋巴細胞亞群可作為肺癌病人放療后睡眠障礙的生物標記物。Kwekkeboom等[29]在NSPH模型的指導下進行癌癥睡眠障礙表型、生物標志物的研究。在其他領域睡眠障礙的護理機制研究中，Pe?a?Zarza等[30]對48例鼾癥病人進行描述性研究，探討了兒童阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSA）的嚴重程度與糖化血紅蛋白（HbA1C）水平的關系，并確定HbA1C是OSA嚴重程度相關的生物標志物，為OSA的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療提供理論依據。由此可見，臨床護士能夠根據不同疾病的表型以及標志物診斷病人確定出現(xiàn)了睡眠障礙，并為病人制定實施個性化的干預措施，降低了護理成本，提高了護理效果,對于標記物沒有明顯變化卻出現(xiàn)了睡眠障礙的病人，應該再次收集疾病發(fā)展各個階段的影像學資料、生物學資料以及生活習慣等數據，探索出此類病人敏感的標記物，最終改善失眠等癥狀，提高生活質量，促進疾病的康復。

2.2.4 疲乏 目前，疲勞護理機制研究主要集中在癌癥引起的疲勞。有研究以NSPH模型為指導探索了癌因性疲勞（CRF）的分子機制，以識別CRF相關標志物，制定有針對性的治療干預方案，為CRF預測模型的建立提供了理論支持。在NSPH模型的支持下對以往CRF相關表型分析方法進行改進，根據癌癥治療功能評定的癌性疲乏量表（FACT?F）評分將其分為高疲勞組和低疲勞組，然后利用上述表型方法對接受體外放射治療的非轉移性前列腺癌疲勞者血清蛋白質的變化進行分析，與低疲勞組相比，高疲勞組載脂蛋白E和A1顯著增高，提示這兩種蛋白含量的升高與體外放射治療期間病人疲勞加劇有關[31?32]。不過該發(fā)現(xiàn)是否能夠作為其他癌癥引起疲勞的生物標記物需要進行進一步的探究。該團隊又縱向探討了接受體外放射治療前列腺癌病人的疲勞與CRF線粒體相關基因組學關系，與健康對照組相比，前列腺癌病人線粒體功能基因存在差異性，初步證明了線粒體功能基因可作為CRF的生物標記物或基于癥狀的干預靶點[33]。我國學者發(fā)現(xiàn)細胞因子基因的多態(tài)性與CRF的關系，與健康對照組相比，肺癌疲勞組存在差異性的腫瘤壞死因子α（TNFα?308GG）、白細胞介素6（IL?6?174GG）、白細胞介素1β（IL?1β?511CC）基因型[34]，提示細胞因子基因的多態(tài)性可作為診斷性生物標記物預測癥狀的發(fā)生并制定個性化的干預設計。癥狀學領域機制研究提示炎癥細胞因子參與了慢性疾病的疼痛、焦慮抑郁、睡眠障礙以及疲勞等癥狀，但炎性細胞因子以及遺傳多態(tài)性在不同種族、不同癌癥類型之間是否存在差異有待進一步研究。以上這些研究中生物標志物的發(fā)現(xiàn)為預測癥狀提供了基礎。但是應該結合環(huán)境、生活習慣等表型對疾病或癥狀的發(fā)生、干預時機、結果等進行評估。

2.3 癥狀自我管理干預措施研究 癥狀自我管理中心將慢性疾病的自我管理定義為個人與家庭、社區(qū)和醫(yī)療保健專業(yè)人員一起管理與慢性疾病或病癥相關的癥狀、治療、生活方式改變以及心理、社會、文化和精神后果的能力[35]。自我管理能幫助個人及家庭更好地了解及管理他們的疾病，并增強健康行為?；趯β约膊〔煌Y狀表型并發(fā)現(xiàn)生物標志物的精準護理方法，可以將同一癥狀不同表型的病人分為不同亞型，并對同一亞型的病人設計并實施生活方式干預，其中慢性疾病自我管理是個性化干預設計的重要組成部分。先前研究僅僅是開發(fā)實施移動健康技術來促進自我管理[36?38]，并沒有考慮精準護理中個體間生物遺傳、環(huán)境和生活方式的差異。目前，通過移動健康技術并運用精準護理理念實施癥狀自我管理的研究較少，主要研究領域是與IBS相關疼痛的自我管理。如Cong等[39]設計了由護士主導的IBS疼痛自我管理隨機對照實驗方案，使用軟件系統(tǒng)向IBS病人提供視頻資料，并由護士向實驗對象提供一對一指導，監(jiān)測糞便和血液中疼痛敏感性基因和腸道微生物，以識別IBS疼痛的自我管理的個體性和有效性。由此可見，應用電子健康技術并結合精準護理理念可提供個性化疼痛管理干預措施，國家應該對領域給予資金和政策支持，促進電子健康技術和精準護理的發(fā)展，另一方面臨床護士在此過程中與病人聯(lián)系最為密切，并提供相關咨詢，發(fā)揮了主導作用，所以，應向臨床護士提供自我管理的相關培訓，以提高為病人制定個性化干預措施的能力。

3 我國精準護理和基于精準健康的癥狀管理面臨的挑戰(zhàn)

3.1 增強護理人員精準護理研究和實踐能力 精準健康背景下癥狀學研究成為護理研究新方向的同時也給護理研究人員帶來極大挑戰(zhàn)。護理人員必須明確精準健康及精準護理的概念內涵，將生物組學數據、癥狀測量、環(huán)境因素等運用到護理研究、教育和臨床實踐中。因此，應對護理人員加強遺傳學、組學等相關知識及技能教育和培訓，提升他們的研究能力以正確地解釋并分析表型和生物學測試結果和意義，選擇最有效的干預方式，預防疾病或癥狀的發(fā)生。

3.2 加快精準健康管理數據庫的建立 可靠、有效的信息與數據資源是完成精準護理癥狀學研究的基礎性設施。目前病人報告結局測量信息系統(tǒng)（Patient?Reported Outcomes Measurement Information System，PROMIS）已逐漸成為全球應用最廣泛、接受度最高的病人報告工具系統(tǒng)，通過該系統(tǒng)的應用，癥狀測量更標準化和精準化，并使得不同疾病的癥狀和健康結局具有可比性。PROMIS的使用在我國正逐漸增多。目前，我國云計算、組學技術、生物樣本數據庫及醫(yī)學大數據等的快速發(fā)展推動了電子健康記錄的發(fā)展。然而，尚待建立高精度、系統(tǒng)性的大數據平臺，對數據質量控制、標準化及數據共享等進一步完善。同時，中醫(yī)治未病服務規(guī)范化和個體化干預體系以及智能健康管理機器人和人工智能輔助技術干預數據庫管理的進一步發(fā)展也將極大促進精準健康管理。

3.3 促進精準護理研究的開展及成果臨床轉化 基于精準健康的癥狀學研究是國際護理研究發(fā)展趨勢，護理人員作為精準護理的研究者和實踐者，缺乏基因譜學相關知識將很大程度上阻礙癥狀學研究的實施和成果的臨床應用。生物組學研究數據質量、癥狀測量的精準度等是決定基礎研究向臨床轉化的重要因素。此外，組學研究成果需結合生活方式、環(huán)境因素等加以應用，需要各學科領域共享研究成果，促進成果的臨床轉化。

4 小結

基于精準健康的癥狀學研究是在NSPH模型指導下，從基因學、生活環(huán)境、方式等方面考慮個體的差異性，探索表型特征、生物標記物，從而為病人制定有效的個性化干預方法，以預防、控制癥狀的發(fā)生與發(fā)展。目前我國這方面的研究還處于初級階段，需要政府和相關機構制定相關政策，如支持數據管理、加強人員培訓等促進精準護理的更快發(fā)展，更好地滿足人們的健康需求。