康復(fù)新液輔助治療肺結(jié)核療效的Meta分析

何杰,周靜,張晉福,葉乃郗,張維

肺結(jié)核是一種常見的慢性呼吸道傳染性疾病，主要由結(jié)核分枝桿菌感染肺部引起[1]。據(jù)報道，全球每年新增結(jié)核患者約有1 000萬例，中國作為世界上第二大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國，僅在2018年肺結(jié)核發(fā)病人數(shù)高達84萬例[2-3]。近年來，由于結(jié)核耐藥菌株的增多和抗結(jié)核藥物的毒副作用，使得部分初治患者病灶反復(fù)惡化，結(jié)核空洞經(jīng)久不愈，最后形成慢性纖維性空洞性肺結(jié)核[4]。上述病灶按照常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療，痰菌轉(zhuǎn)陰率和病灶吸收率較低，導(dǎo)致結(jié)核病在人群中蔓延傳播。康復(fù)新液具有抗炎、促進組織修復(fù)、抗腫瘤等作用，被用于多種疾病治療及輔助治療[5-6]。多項研究顯示，常規(guī)抗結(jié)核藥物聯(lián)合康復(fù)新液治療肺結(jié)核具有較好療效，但目前關(guān)于康復(fù)新液輔助治療肺結(jié)核的療效與安全性尚無相關(guān)系統(tǒng)評價，且部分研究樣本量過低。為此，本研究采用Meta分析評價常規(guī)抗結(jié)核藥聯(lián)合康復(fù)新液的療效及安全性，以期為康復(fù)新液抗肺結(jié)核的應(yīng)用提供一定的循證參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型，文獻均為隨機對照試驗(RCT)；文獻語種為中文或英文；不限分配隱藏或盲法；所有納入文獻均為全文文獻。(2)研究對象，符合肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],經(jīng)過胸部X線、痰涂片培養(yǎng)、細菌種類鑒定等檢查確診；年齡>18歲；性別不限。(3)干預(yù)措施，對照組采用包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、氧氟沙星、鏈霉素等藥物在內(nèi)的常規(guī)抗結(jié)核治療；試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用康復(fù)新液。2組均通過口服方式服用藥物。(4)結(jié)局指標(biāo)，包括治療2個月與6個月的痰菌轉(zhuǎn)陰率、空洞閉合率、病灶吸收率及血清T淋巴細胞亞群指標(biāo)(CD4+、CD8+T細胞水平，CD4+/CD8+值)，用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻數(shù)據(jù)不全、重復(fù)或存在邏輯錯誤；(2)文獻缺乏足夠診斷和療效評定指標(biāo)；(3)會議摘要、通訊稿、述評、綜述等無完整內(nèi)容的文獻；(4)試驗方式為非隨機對照。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、EMBASE、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，檢索期限為自建庫起至2020年8月7日。以主題詞結(jié)合關(guān)鍵詞的方式開展檢索，以“康復(fù)新液”“康復(fù)新”“肺結(jié)核”“Kangfuxin liquid”“Kangfuxin”“Pulmonary tuberculosis”“tuberculosis”等中英文詞語為關(guān)鍵詞進行搜索。對于相關(guān)研究的參考文獻檢索，則采用文獻追溯的方法。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評價 由 2 名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進行文獻篩選，并對提取后的資料進行交叉核對，如有異議則通過討論決定。主要提取內(nèi)容：(1)納入文獻的基本信息，包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量、性別、年齡等；(2)研究偏倚風(fēng)險的主要評估要素，包括隨機方法、分配隱藏方法、盲法等；(3)干預(yù)措施，包括試驗組與對照組的干預(yù)措施(口服康復(fù)新液的次數(shù)、劑量等)；(4)結(jié)局指標(biāo)。采用Cochrane系統(tǒng)評價工具對所有納入文獻進行質(zhì)量評價[8]。共包含6個方面的評價內(nèi)容：是否隨機及隨機方法、是否分配隱藏、是否雙盲、數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報告及是否存在其他偏倚。滿足4條標(biāo)準(zhǔn)則為A級；1項或以上標(biāo)準(zhǔn)描述不清楚則為B級；1項或以上標(biāo)準(zhǔn)未描述，則為C級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 RevMan 5.2軟件分析數(shù)據(jù)。用比值比(odds ratio，OR)及其95%CI表示計數(shù)資料，用均數(shù)差(mean difference，MD)及其95%CI表示連續(xù)性變量。采用χ2檢驗進行異質(zhì)性檢驗，并以I2和P值評價納入研究間的異質(zhì)性，若I2<50，P>0.1，則認(rèn)為納入研究結(jié)果間不具有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；反之則認(rèn)為納入研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。發(fā)表偏倚則采用Stata15.0進行Beeg’s和Egger’s進行檢驗，檢驗水準(zhǔn)α設(shè)定為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻的基本情況及質(zhì)量評級 最初通過檢索共獲得146篇相關(guān)文獻；仔細閱讀文章題目和摘要后，初步納入31篇文獻；隨后再閱讀全文最終納入18篇合格文獻[9-26]，語種均為中文,合計樣本量2 385 例，其中試驗組1 201例，對照組1 184例。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入文獻的質(zhì)量 所有文獻均提及隨機，但有7篇文獻說明了具體的隨機方法[9,11,13,18,22,25-26]。4篇文獻提及分配隱藏[9,14,16,18]，所有文獻未提及盲法。所有納入文獻數(shù)據(jù)均完整,文獻質(zhì)量評價見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 痰菌轉(zhuǎn)陰率比較：治療2個月的痰菌轉(zhuǎn)陰率分析共納入13篇文獻研究[9-12,16-19,21-25]，采用固定效應(yīng)模型，試驗組治療2個月的痰菌轉(zhuǎn)陰率(79.38%)高于對照組(65.46%)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療6個月的痰菌轉(zhuǎn)陰率分析共納入11篇文獻研究[9,11,16-19,22-26]，采用固定效應(yīng)模型，試驗組治療6個月的痰菌轉(zhuǎn)陰率(95.21%)高于對照組(83.96%)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見圖1、表2。

圖1 2組肺結(jié)核患者痰菌轉(zhuǎn)陰率比較的森林圖(A.2個月；B.6個月)

2.3.2 空洞閉合率比較：治療2個月的空洞閉合率分析共納入8篇文獻[10-11,16-19,22-23]，采用固定效應(yīng)模型，試驗組治療2個月的空洞閉合率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療6個月的空洞閉合率分析共納入9篇文獻[9,11,16-19,24-26]，采用固定效應(yīng)模型，試驗組治療6個月的空洞閉合率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

2.3.3 病灶吸收率比較：治療2個月的病灶吸收率分析共納入4篇文獻研究[11-12,16-17]，采用固定效應(yīng)模型，試驗組病灶吸收率高于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療6個月的病灶吸收率分析共納入7篇文獻研究[11,13-17,26]，采用固定效應(yīng)模型，試驗組病灶吸收率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

2.3.4 外周血T淋巴細胞水平比較

2.3.4.1 CD4+淋巴細胞 治療2個月的CD4+T淋巴細胞水平分析共納入3篇文獻[11,12,19]，采用隨機效應(yīng)模型，試驗組CD4+T淋巴細胞水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療6個月的CD4+T淋巴細胞水平分析共納入5篇文獻[11,13,19-20,24]，采用隨機效應(yīng)模型，且試驗組CD4+T淋巴細胞水平高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

2.3.4.2 CD8+淋巴細胞 治療2個月的CD8+T淋巴細胞水平分析納入3篇文獻[11,12,19]，采用隨機效應(yīng)模型，試驗組CD8+T淋巴細胞水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療6個月的CD8+T淋巴細胞水平分析共納入5篇文獻[11,13,19-20,24]，采用隨機效應(yīng)模型，試驗組CD8+T淋巴細胞水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

2.3.4.3 CD4+/CD8+比值 治療2個月的CD4+/CD8+T比值分析共納入3篇文獻[11,12,19]進行研究，采用固定效應(yīng)模型，試驗組CD4+/CD8+比值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療6個月的CD4+/CD8+比值分析共納入4篇文獻[11,13,19-20]進行研究，采用隨機效應(yīng)模型，試驗組CD4+/CD8+比值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表2。

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較：共有11篇文獻[11,13,15-18,21,23-26]評價了康復(fù)新液輔助治療肺結(jié)核的安全性，聯(lián)合治療過程中最常見不良反應(yīng)為血尿酸升高、肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、白細胞減少、膽紅素升高等。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.01),見表2。

表2 2組肺結(jié)核患者各項結(jié)局指標(biāo)比較的Meta分析結(jié)果

2.3.6 發(fā)表偏倚：應(yīng)用RevMan 5.2軟件繪制漏斗圖，Stata 15.0軟件進行Beeg’s檢驗和Egger’s檢驗評估發(fā)表偏倚風(fēng)險。以不良反應(yīng)發(fā)生率納入的研究為例，漏斗圖顯示對稱性良好(圖2)；Beeg’s檢驗Z=-0.86，P=0.39；Egger’s檢驗結(jié)果提示納入文獻不存在明顯的發(fā)表偏倚(t=-0.22，P=0.83)。

圖2 不良反應(yīng)發(fā)生率比較發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

干酪性壞死灶的液化會導(dǎo)致活動性肺結(jié)核空洞的形成，病灶內(nèi)結(jié)核分枝桿菌大量繁殖，氣體只進不出，結(jié)核空洞可以發(fā)展成為張力性空洞[27-29]。若空洞沒有得到有效控制，反復(fù)交叉出現(xiàn)的惡化播散和穩(wěn)定易使損害的肺組織出現(xiàn)纖維增殖性改變，肺毛細血管床面積的減少，進一步加重肺臟缺血缺氧[30-32]。結(jié)核性空洞是否愈合，與結(jié)核分枝桿菌的菌量和人體自身免疫均有關(guān)[33-36]。康復(fù)新液是由美洲大蠊提取并精制而成的一種生物制劑，主要成分是多元醇及肽類活性物質(zhì)，富含多種氨基酸，具有改善局部血液循環(huán)，消除炎性水腫，提高免疫力等作用，該藥物還可加速創(chuàng)面肉芽組織的新生和上皮細胞的修復(fù)，從而加速創(chuàng)面的愈合[37]。近年來，康復(fù)新被廣泛應(yīng)用于各種創(chuàng)傷及消化道潰瘍的治療[38]，但其對肺結(jié)核的輔助作用尚無相關(guān)系統(tǒng)評價。本研究就康復(fù)新輔助治療肺結(jié)核的療效及安全性進行Meta分析，結(jié)果可能對肺結(jié)核的治療有一定參考價值。

本研究結(jié)果顯示，康復(fù)新液聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥物治療肺結(jié)核2個月與6個月后，試驗組的痰菌轉(zhuǎn)陰率、空洞閉合率、病灶吸收率較對照組均有明顯提高，且CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值等T淋巴細胞亞群指標(biāo)也明顯改善，說明康復(fù)新液可以提高患者自身免疫力，進而加速痰菌轉(zhuǎn)陰，促進空洞閉合與病灶吸收進程。分析其原因，可能與康復(fù)新輔助抗結(jié)核的機制有關(guān)：(1)康復(fù)新液中含有促進創(chuàng)面愈合的有效成分，如表皮生長因子、Ento-A等，有利于上皮細胞的增殖，促進新生肉芽組織生長，有助于患者空洞創(chuàng)面的愈合，提高痰菌陰轉(zhuǎn)率，肖克云等[39]研究指出，康復(fù)新液提取物Ento-A具有明顯的胃黏膜損傷保護作用，能減少炎性因子分泌，抗自由基損傷及促進組織修復(fù)。Li等[40]研究證明康復(fù)新可以通過保護線粒體和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的方式減少吲哚美辛誘導(dǎo)的胃黏膜損傷。(2)康復(fù)新液對T細胞免疫和體液免疫系統(tǒng)具有激活作用，使T淋巴細胞數(shù)量增加、巨噬細胞的吞噬能力也能得到提高，進而釋放巨噬細胞凝集因子、趨化因子等細胞因子調(diào)節(jié)機體免疫功能，活化B淋巴細胞。周亞飛[11]研究表明，康復(fù)新聯(lián)合結(jié)核藥對于患者CD4+、CD8+T細胞改善更為明顯，康復(fù)新可以改善患者機體細胞免疫及呼吸功能，該結(jié)果與本研究相似。(3)康復(fù)新液可有效抑制炎性反應(yīng)，使毛細血管通透性降低，炎性因子數(shù)量減少，改善局部組織微循環(huán)狀態(tài)，同時可抑制機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，使機體外周血超氧化物歧化酶活性顯著提高，氧自由基得到有效清除。李修琴等[41]通過康復(fù)新治療小鼠耳廓腫脹實驗得出，康復(fù)新具有明顯的抗炎和鎮(zhèn)痛效果。李青松等[42]研究也表明，口服康復(fù)新液抗炎可降低高位肛周膿腫患者術(shù)后的炎性因子水平，如TNF-α、IL-6、IL-8等。在安全性方面，使用康復(fù)新液后不良反應(yīng)率有所下降，其原因可能與康復(fù)新液對胃黏膜的保護作用可減少抗結(jié)核藥物的胃腸道反應(yīng)有關(guān)，綜上所述，康復(fù)新聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥物治療肺結(jié)核療效較好，其機制可能與康復(fù)新調(diào)節(jié)患者自身免疫有關(guān)。

在此次研究中，部分指標(biāo)的比較存在一定的異質(zhì)性，可能與納入研究的患者體質(zhì)個體差異有關(guān)，年齡較大的患者免疫力較年輕的患者差，也可能因為檢測試劑與試驗條件不同，導(dǎo)致異質(zhì)性不可避免。此外，本研究還存在以下不足：(1)由于康復(fù)新液為中成藥，且本研究所包含的研究對象均為中國人，納入文獻也均為中文文獻，尚未發(fā)現(xiàn)其他國家人群使用康復(fù)新液的有關(guān)研究報道，故可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚；(2)由于部分納入文獻數(shù)據(jù)部分缺失，未對患者進行如疾病嚴(yán)重程度、營養(yǎng)狀況、基礎(chǔ)疾病、吸煙狀態(tài)等的分層亞組分析，這些因素可能影響康復(fù)新治療肺結(jié)核的療效，導(dǎo)致部分研究分析異質(zhì)性較高。

綜上所述，康復(fù)新液在輔助治療肺結(jié)核方面可能具有較好的療效，可以降低常規(guī)結(jié)核藥所產(chǎn)生的不良反應(yīng)發(fā)生率。但由于本研究納入人群的局限性，故本研究結(jié)果還有待于設(shè)計更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量隨機對照試驗，從而進一步驗證康復(fù)新液在輔助治療肺結(jié)核方面的有效性和科學(xué)性。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

何杰、周靜：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；張晉福：提出研究思路，分析實驗數(shù)據(jù)，論文審核，統(tǒng)計學(xué)分析；葉乃郗、張維：實施研究過程，資料搜集整理