重癥哮喘患者血清白介素-36γ、骨膜蛋白水平與無創(chuàng)正壓通氣效果的相關(guān)性

孫姝玲，嚴(yán)靜琪，郭利濤，田潤，趙璇

重癥哮喘(severe asthma，SA)患者存在氣流受限，往往需要接受機(jī)械通氣輔助治療。無創(chuàng)正壓通氣(noninvasive positive pressure ventilation，NPPV)是新型機(jī)械通氣治療方法，較氣管插管、氣管切開等帶來的創(chuàng)傷小，可減輕患者痛苦，糾正機(jī)體缺氧、缺血狀態(tài)，降低患者病死率[1]。但有研究指出，部分SA患者行NPPV治療獲益并不理想，患者SA癥狀及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)未能得到有效改善，甚至部分患者病情惡化，病死率升高[2]。對(duì)此類患者應(yīng)優(yōu)選氣管插管、氣管切開治療，為患者提供有效呼吸支持[3]。但有創(chuàng)呼吸支持帶來的創(chuàng)傷大，且患者NPPV早期尚不能明確治療效果，極可能耽誤治療時(shí)間。故早期預(yù)測SA患者NPPV治療無效風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)合理調(diào)整治療方案或選擇有創(chuàng)呼吸支持及時(shí)治療有積極意義。研究證實(shí)，白介素-36γ(IL-36γ)可激活相關(guān)通路，增加炎性介質(zhì)表達(dá)，參與氣道上皮組織炎性反應(yīng)及病理過程，與氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)[4]。此外，還有研究指出，骨膜蛋白(POSTN)與肺組織修復(fù)有關(guān)，在重度哮喘患者康復(fù)中有重要作用[5-6]。提示兩者可能與NPPV治療無效有關(guān)。現(xiàn)分析血清IL-36γ、POSTN水平與NPPV治療效果的相關(guān)性，旨在為SA患者NPPV治療效果預(yù)測及治療方案合理調(diào)整提供指導(dǎo)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月—2020年1月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的SA患者174例作為研究對(duì)象，男105例，女69例，年齡51～67(56.41±4.28)歲。按NPPV治療結(jié)果分為無效組29例(16.67%)，有效組145例(83.33%)。2組性別、年齡、SA發(fā)病時(shí)間、病程、誘因、合并癥、哮喘既往治療史、家族遺傳史、肺功能分級(jí)、FEV1、FVC、呼吸頻率(RR)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，無效組治療前PaCO2高于有效組，PaO2低于有效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào)：2017-26)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組重癥哮喘患者治療前臨床資料比較 [例(%)]

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“重癥哮喘診斷與處理中國專家共識(shí)”中SA診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②在過去1年中，采用建議4級(jí)哮喘藥物治療僅可維持控制哮喘，但應(yīng)用降級(jí)藥物后病情失控；③患者有反復(fù)發(fā)作的胸悶、氣急、喘息、咳嗽等癥狀；④合并呼吸困難；⑤合并低氧血癥。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并呼吸道結(jié)構(gòu)異常的患者；②合并鼻咽部結(jié)構(gòu)異常的患者；③合并上消化道出血的患者；④合并免疫性疾病的患者；⑤合并過敏性疾病的患者。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 血清IL-36γ、POSTN水平檢測：患者均在治療前采集空腹肘靜脈血8 ml，3 000 r/min離心10 min得血清備測。上述血清3 ml使用武漢云克隆科技股份有限公司提供的酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測患者血清IL-36γ及POSTN水平。

1.3.2 肺功能檢測及分級(jí)：采用上海伊沐醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的AS-507型肺功能檢測儀檢測肺功能；肺功能分級(jí)參照文獻(xiàn)[6]，以多項(xiàng)肺功能指標(biāo)(用力肺活量、第1秒用力呼氣容積等)進(jìn)行評(píng)估，將患者劃分為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)、Ⅴ級(jí)。

1.3.3 血?dú)庵笜?biāo)檢測：抽取患者動(dòng)脈血3 ml，采用丹麥雷度ABL80flex血?dú)夥治鰞x檢測動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)及動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)水平。

1.4 NPPV效果判定標(biāo)準(zhǔn)[8]以患者行NPPV治療4 h內(nèi)意識(shí)障礙改善、呼吸困難癥狀有好轉(zhuǎn)、PaCO2及PaO2有改善為有效；NPPV治療4 h內(nèi)意識(shí)障礙無改善或有加重、呼吸困難癥狀無好轉(zhuǎn)或有加重、PaCO2及PaO2無改善或PaCO2升高為無效。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清IL-36γ、POSTN水平比較 NPPV治療無效組患者血清IL-36γ水平高于有效組，血清POSTN水平低于有效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 2組重癥哮喘患者血清IL-36γ、POSTN水平比較

2.2 NPPV治療無效SA患者血清IL-36γ、POSTN相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析檢驗(yàn)結(jié)果顯示，NPPV治療無效SA患者治療前血清IL-36γ水平與POSTN水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.517，P=0.004)。

2.3 SA患者行NPPV治療無效影響的Logistic多因素回歸分析 將患者血清IL-36γ、POSTN水平作為自變量，患者行NPPV治療效果作為因變量(1=無效，0=有效)，經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，SA患者治療前PaCO2升高、PaO2下降、血清IL-36γ過表達(dá)、血清POSTN低表達(dá)均是NPPV治療無效的風(fēng)險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)，見表3。

表3 SA患者NPPV治療無效影響的Logistic多因素回歸分析

2.4 血清IL-36γ、POSTN水平預(yù)測 NPPV治療無效風(fēng)險(xiǎn)的ROC分析 繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，治療前SA患者血清IL-36γ、POSTN水平預(yù)測NPPV治療無效風(fēng)險(xiǎn)的AUC分別為0.851、0.843，均有一定預(yù)測價(jià)值，cut-off值分別為205.195 pg/ml、84.850 ng/ml時(shí)可獲得最佳預(yù)測效能，見圖1、表4。

表4 SA患者治療前血清IL-36γ、POSTN水平預(yù)測NPPV治療無效風(fēng)險(xiǎn)的ROC分析

注：SA.重癥哮喘；IL-36γ.白介素-36γ；POSTN.骨膜蛋白；NPPV.無創(chuàng)正壓通氣圖1 SA患者治療前血清IL-36γ、POSTN水平預(yù)測NPPV治療無效的ROC曲線

3 討 論

SA多合并呼吸困難，部分患者還可進(jìn)展為呼吸衰竭，發(fā)生心源性、腦源性猝死，已引起臨床重視[9]。目前，機(jī)械通氣仍然是治療呼吸困難的重要手段之一，為降低患者創(chuàng)傷及痛苦，NPPV逐漸被用于SA患者輔助通氣中，主要通過面罩、氣道正壓通氣等模式，給予氣道正壓力，發(fā)揮無創(chuàng)通氣的功效[10]。盡管NPPV有確切治療優(yōu)勢(shì)，適應(yīng)證較廣，但在實(shí)際應(yīng)用時(shí)，仍有部分患者可治療無效，增加猝死可能[11]。

湯新顏[12]研究發(fā)現(xiàn)，SA患者行NPPV治療的無效率可達(dá)6.25%～25.00%。本結(jié)果顯示，174例SA患者中，NPPV治療無效率達(dá)16.67%，與該研究結(jié)果一致，證實(shí)SA患者行NPPV治療仍有無效風(fēng)險(xiǎn)。而行NPPV治療無效后轉(zhuǎn)為氣管插管、氣管切開通氣，往往已錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，通氣效果不理想[13]。針對(duì)此情況，選取有效預(yù)測指標(biāo)，用于評(píng)估NPPV治療無效風(fēng)險(xiǎn)尤為必要。有研究指出，炎性反應(yīng)因子及相關(guān)調(diào)節(jié)因子是導(dǎo)致SA發(fā)生及發(fā)展的重要誘因，與患者呼吸困難程度及治療難度也存在密切關(guān)系[14]。此外，相關(guān)文獻(xiàn)還指出，血?dú)庵笜?biāo)也與NPPV治療無效有關(guān)[15]?；诖?，本研究進(jìn)一步探討影響NPPV效果的相關(guān)指標(biāo)，經(jīng)Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，NPPV治療前SA患者血清IL-36γ水平與POSTN水平呈負(fù)相關(guān)，治療前SA患者PaCO2升高、PaO2下降、血清IL-36γ過表達(dá)、POSTN低表達(dá)水平下調(diào)均是NPPV治療無效的風(fēng)險(xiǎn)因素。說明SA患者血清IL-36γ水平與POSTN水平密切相關(guān)，PaCO2、PaO2、IL-36γ、POSTN表達(dá)水平均可影響NPPV治療效果。

PaCO2可反饋物理狀態(tài)血漿內(nèi)溶解的二氧化碳所產(chǎn)生的張力，衡量肺泡通氣情況及機(jī)體血液中二氧化碳含量[16]。PaO2可反饋物理狀態(tài)血漿內(nèi)溶解的氧分子所產(chǎn)生張力，可反饋機(jī)體血液中氧含量，進(jìn)而可衡量細(xì)胞利用氧狀況[17]。治療前PaCO2升高、PaO2下降均提示患者有較高低氧血癥風(fēng)險(xiǎn)，可造成患者機(jī)體內(nèi)血液含氧嚴(yán)重不足，可引起多系統(tǒng)異常，出現(xiàn)組織器官衰竭[18]。在此情況下，患者的呼吸系統(tǒng)也受影響，可出現(xiàn)呼吸微弱，甚至有呼吸暫停發(fā)生，行NPPV治療的難度較大，繼而有治療無效風(fēng)險(xiǎn)[19]。

IL-36γ屬于IL-1家族，由機(jī)體上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌，作為促炎性細(xì)胞因子，參與免疫應(yīng)答，激活相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)展[20]。在SA患者中，IL-36γ主要在氣道上皮組織中表達(dá)，過表達(dá)可引起氣道炎性反應(yīng)，進(jìn)一步增加氣道高反應(yīng)性，促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集及黏液分泌，易導(dǎo)致氣道堵塞[21]。此外，IL-36γ還可誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞及T細(xì)胞產(chǎn)生多個(gè)炎性反應(yīng)因子，調(diào)節(jié)免疫平衡，主導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤，進(jìn)一步加重氣道炎性反應(yīng)，黏膜防御受損，病原菌易入侵[22]。POSTN是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，在皮膚、骨、肺組織中均有表達(dá)，對(duì)機(jī)體組織生長及重塑發(fā)揮著重要作用[23]。在SA患者中，POSTN可促進(jìn)肺上皮修復(fù)，從而改善肺組織發(fā)育及重塑，提高患者呼吸功能[24]。此外，POSTN可促進(jìn)2型嗜酸性粒細(xì)胞的黏附和運(yùn)動(dòng)，引導(dǎo)2型嗜酸性粒細(xì)胞遷移和運(yùn)動(dòng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)[25]。隨IL-36γ表達(dá)上調(diào)，患者氣道炎性反應(yīng)逐漸加重，免疫平衡被打破，免疫功能減弱，POSTN表達(dá)水平呈降低趨勢(shì)，兩者間密切相關(guān)。血清IL-36γ表達(dá)上調(diào)、POSTN表達(dá)下調(diào)進(jìn)一步說明SA患者氣道炎性反應(yīng)加劇、肺組織修復(fù)能力較差，免疫功能較差，患者更易發(fā)生治療無效。

本結(jié)果顯示，血清IL-36γ、POSTN水平預(yù)測NPPV治療無效風(fēng)險(xiǎn)的AUC均>0.80，均有一定預(yù)測價(jià)值。分析原因，血清IL-36γ及POSTN可從多個(gè)機(jī)制調(diào)節(jié)SA患者病情相關(guān)指標(biāo)，因此與NPPV治療效果更為密切。臨床可通過檢測SA患者治療前血清IL-36γ及POSTN水平，預(yù)測NPPV治療風(fēng)險(xiǎn)，為患者選擇有效機(jī)械通氣方法。但因本研究未能全面納入患者資料，且未記錄患者預(yù)后情況，結(jié)論尚有局限，還應(yīng)在未來增加患者其他病情相關(guān)資料，進(jìn)一步探討血清IL-36γ及POSTN水平與SA患者NPPV治療效果的關(guān)系。

綜上所述，SA患者經(jīng)NPPV治療部分效果仍不理想，有較高的治療無效風(fēng)險(xiǎn)，可能與患者治療前血?dú)庵笜?biāo)、血清IL-36γ、POSTN水平等異常表達(dá)有關(guān)，應(yīng)引起臨床重視，可將上述指標(biāo)檢測結(jié)果用于預(yù)測NPPV治療無效風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)早期通氣方案的合理選擇。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

孫姝玲:設(shè)計(jì)研究方案，負(fù)責(zé)方案實(shí)施，撰寫論文；嚴(yán)靜琪：進(jìn)行數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計(jì)；郭利濤:提出研究方向，指導(dǎo)研究方案的設(shè)計(jì)；田潤：負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集與整理；趙璇：參與資料收集，參與論文校對(duì)與修改