生物醫(yī)用可降解鋅基合金專利申請研究進展

龔道良

（國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作廣東中心，廣東 廣州 510530）

鋅（Zn）是人體必需的微量元素，具有維持人體正常生長發(fā)育的作用，對免疫系統(tǒng)、生長發(fā)育有重要影響，對很多生物大分子的結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定性的維持至關重要，人體血清中鋅的質(zhì)量濃度為806～1 131 mg/L，成年人一天需要攝入約15 mg的鋅來滿足新陳代謝的需求，過量的鋅可以通過腸胃和腎臟代謝排出體外，鋅的缺乏則會降低成骨細胞活性及堿性磷酸酶活性[1]。生物醫(yī)用可降解金屬具有良好的生物相容性和生物降解性，作為醫(yī)用植入體無需進行二次手術取出，服役完成后可在人體降解，并且降解產(chǎn)物對人體無副作用。大量研究結(jié)果表明，基體金屬標準電極電位與降解速度成反比關系，金屬的標準電極電位越低，其腐蝕速率越快。鋅的標準電極電位為﹣0.763 V，處于鎂、鐵之間，因而其降解速率適中。這使得鋅基合金的醫(yī)用植入體能夠在服役過程中以合適的速率降解，充分發(fā)揮醫(yī)用可降解合金的特點及功能[2]。本文針對生物醫(yī)用可降解鋅基合金領域?qū)＠暾埱闆r進行梳理匯總，探討鋅基合金專利申請的申請量、申請人、申請年份、技術分支情況及發(fā)展趨勢。

1 中國申請生物醫(yī)用可降解鋅基合金領域發(fā)明專利的情況

截至2021-01-28，筆者通過在CNABS及CNTXT數(shù)據(jù)庫對分類號C22C18大組（鋅基合金）下的用于醫(yī)用可降解植入的鋅合金進行全面專利檢索，篩選得到126篇專利文獻并進行MEMS命令統(tǒng)計PA字段的排名情況，該技術領域的專利申請量極其少。生物可降解鋅基合金領域在中國申請的前26位申請人及申請量情況如圖1所示。從圖1中可看出，排名前10位的申請人中絕大部分為高校及研究所申請，可見該技術還處于基礎研究階段。只有西安愛德萬思醫(yī)療科技有限公司申請量為8篇，湖南華耀百奧醫(yī)療科技有限公司申請量為6篇，算是申請量較多的公司法人。申請量前4位的申請人中，像北京科技大學的王魯寧、石章智、劉雪峰等人主要致力于Zn-Mn系合金及其合金化研究，采用的合金化元素如Li、Mg、Ag、Ca、Cu等，還申請了少量有關Zn-Mg、Zn-Cu、Zn-Ga、Zn-Mo、Zn-Fe、Zn-Na、LiZn4-Zn等合金材料專利。北京大學的鄭玉峰等人在2014—2020年期間對Zn-Mg、Zn-Cu、Zn-Li、Zn-Ca、Zn-Mn、Zn-Fe、Zn-RE、Zn-Ag、Zn-羥基磷灰石及Zn-ZnO等合金材料分別申請了相關發(fā)明專利申請。上海交通大學的袁廣銀、黃華等則主要致力于Zn-Cu系和Zn-Li系合金的研發(fā)及專利申請。西安愛德萬思醫(yī)療科技有限公司的屈功奇等人則主要致力于Zn-Fe系合金及其合金化的研發(fā)，采用的合金化元素包括Li、RE、Mg、Ca、Sr等[3]。

圖1 生物可降解鋅基合金領域在中國申請的前26位申請人及申請量情況

2 生物醫(yī)用可降解鋅基合金領域發(fā)明專利的逐年申請趨勢變化情況

筆者對126篇專利文獻的申請年份與申請量進行統(tǒng)計。2005—2020年期間申請量逐年變化趨勢如圖2所示，從圖2中可看出，2013年以前生物醫(yī)用可降解鋅基合金領域的技術幾乎處于空白階段，2013年之后，該技術領域開始逐漸開始有了申請量，尤其是2015—2020年，這6年間的申請量劇增，共計118篇相關專利技術，因此，生物醫(yī)用可降解鋅基合金目前處于發(fā)展熱點時期，未來將是十分具有研究價值及技術挖掘的領域。

圖2 2005—2020年期間申請量逐年變化趨勢

西安愛德萬思醫(yī)療科技有限公司最早在2013-12-26申請了一篇發(fā)明名稱為“一種人體可吸收的耐蝕高強韌鋅合金植入材料”的發(fā)明授權(quán)專利（CN103736152A），并進行了PCT國際申請（WO2015096271A1），其同族專利公開號為US2017028107A1。該專利要解決的技術問題及有益效果是：提供一種人體可吸收的耐蝕高強韌鋅合金植入材料，其可在人體環(huán)境下吸收，避免二次手術給患者帶來的痛苦，耐蝕性好，降解速度低，可提供長時間的力學支撐，避免血管支架、骨釘?shù)戎踩塍w提前失效，機械強度高，韌性高，彈性模量與人體匹配好。該專利發(fā)明的鋅合金植入材料的元素組成及質(zhì)量百分比為：Ce 0.001%～2%，Mg 0.001%～2%，Ca 0.001%～2%，Cu 0.01%～3%，其余為Zn。鋅合金彈性模量約為80GPa，屈服強度可達230 MPa，力學性能優(yōu)異。研究發(fā)現(xiàn)人體皮質(zhì)骨的彈性模量為3～20 GPa，屈服強度為35～280 MPa，該合金與人體皮質(zhì)骨的力學性能匹配非常好。

3 生物醫(yī)用可降解鋅基合金領域發(fā)明專利的主要技術分支的申請量總體情況

筆者對126篇專利文獻中涉及的主要技術分支與申請量進行統(tǒng)計分析，如圖3所示，可降解醫(yī)用鋅合金領域中的研究熱點領域?qū)儆赯n-Mg系和Zn-Cu系，其次是Zn-Li/Bi系、Zn-Fe系、Zn-Al系、Zn-Ag系，還有一些屬于氧化物、氮化物、碳材料及羥基磷灰石與鋅基合金形成的復合材料。此外，還有極少量的Zn-Ca/Ge/Mo/Na/RE/Ti/Sr/Zr系等合金專利。

圖3 主要技術分支與申請量統(tǒng)計情況

如北京大學[4]于2014-08-21申請的發(fā)明專利（CN104195369A）Zn-Ca系鋅合金，包括Zn和Ca；以質(zhì)量百分比計，鋅合金中Ca的質(zhì)量百分數(shù)為0～30%，但不包括0；鋅合金中還可包括微量元素，微量元素為硅、磷、鋰、銀、錫和稀土元素中的至少一種；鋅合金中，微量元素的質(zhì)量百分含量為0%～3%，但不包括0。Zn-Ca系合金用于可降解醫(yī)用植入體時，在植入一段時間內(nèi)既能發(fā)揮其金屬材料的高強度特點，完成植入體的功能（如誘導新骨組織形成或者支撐狹窄的血管），又能在人體病變部位進行自身修復的同時作為“異體”逐漸被人體腐蝕降解，數(shù)量和體積逐漸減少，溶出的金屬離子能被生物體吸收利用促進骨生長或代謝排除體外，最終在人體結(jié)束自身修復時金屬材料植入體完全降解消失。

中南大學的高成德等人[5]首次嘗試通過特定球磨工藝將納米碳化硅封裝在石墨烯內(nèi)，再控制特有的選擇性激光熔化工藝參數(shù)來快速制備得到一種晶內(nèi)-晶間復合增強的生物鋅合金，其實現(xiàn)納米陶瓷顆粒在鋅基體晶內(nèi)和晶間的均勻分布，進而充分發(fā)揮納米陶瓷顆粒和石墨烯的強化作用，提高生物鋅合金的力學性能，在作為植入物修復骨缺損方面具有獨特優(yōu)勢。

上海交通大學的袁廣銀等人[6]采用氯化鈉晶體顆粒作為開孔多孔鎂及鎂合金的造孔介質(zhì)，通過對其顆粒的高溫燒結(jié)實現(xiàn)顆粒之間部分融合，獲得三維貫通結(jié)構(gòu)的開孔多孔氯化鈉預制體，再采用加壓滲流的方式保證液態(tài)金屬完全填充開孔多孔氯化鈉預制體后，該預制體的結(jié)構(gòu)特征就直接成為了開孔多孔鋅及鋅合金的孔隙特征，從而得到完全開孔結(jié)構(gòu)，孔型及尺寸可控，孔與孔之間由連通孔相通，且孔壁上的連通孔的數(shù)量及大小可控，整體孔隙均勻分布的用于骨組織工程支架的可降解開孔多孔鋅及鋅合金生物材料。

此外，像珠海中科先進技術研究院有限公司、鄭州大學第一附屬醫(yī)院及北京科技大學等機構(gòu)于2018年開始開展研究可降解鋅合金與與其他可降解金屬合金進行兩層或者多層復合，從而使得材料不僅具有良好的生物相容性，還使其具有抗菌性、良好的骨誘導活性以及強韌性等多功能性。

4 生物醫(yī)用可降解鋅基合金領域發(fā)明專利的國外申請情況

筆者在VEN、USTXT、EPTXT、DWPI等數(shù)據(jù)庫中采用IC和CPC聯(lián)合分類號對C22C18大組進行有關醫(yī)用可降解鋅基合金相關外文發(fā)明專利進行檢索，得到極其少量的相關專利文獻，具體如表1所示?？芍毡镜娜饘俚V業(yè)株式會社發(fā)明的鋅合金線材的抗拉強度可高達2 000 MPa，屈服強度可達1 000 MPa，斷裂伸長率可達200%。古河電氣工業(yè)株式會社發(fā)明的鋅合金可在6～12個月在體內(nèi)溶解被吸收。

表1 相關專利文獻

5 結(jié)語

生物醫(yī)用可降解鋅基合金領域的專利申請?zhí)幱诟咚侔l(fā)展期，可研究發(fā)展的空間潛力很大。目前研究多集中在通過合金化對合金進行改善其生物相容性、可降解性及強韌性。對于可降解鋅合金的材料形態(tài)、制備工藝以及引入其他陶瓷顆粒、碳材料等至合金中來獲得多功能性能而能夠完全進入醫(yī)用材料的實際應用中，這將會是未來潛在的發(fā)展趨勢。