柏艾膠囊對(duì)不同類型高血壓模型降壓作用的研究

趙榮華 王道涵 曲天歌 孫靜 包蕾 高英杰 崔曉蘭

摘要 目的：探討柏艾膠囊對(duì)自發(fā)性高血壓模型、卒中型自發(fā)性高血壓模型及腎動(dòng)脈狹窄性高血壓模型大鼠血壓的影響。方法：將大鼠隨機(jī)分為正常血壓大鼠（wky）對(duì)照組/假手術(shù)組、模型對(duì)照組、卡托普利陽性藥對(duì)照組（5.4 mg/kg）、柏艾膠囊大、中、小劑量組（6.42 g/kg、3.24 g/kg、1.62 g/kg），采用自動(dòng)血壓記錄儀測(cè)量給藥前后大鼠尾動(dòng)脈血壓。結(jié)果：柏艾膠囊大、中、小劑量組（6.42 g/kg、3.24 g/kg、1.62 g/kg）均可不同程度降低SHR模型大鼠的血壓值，與模型對(duì)照組比較，給藥2周后各給藥組血壓值降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），停藥4周后血壓值仍見不同程度降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;柏艾膠囊大、中劑量給藥組（6.42 g/kg、3.24 g/kg）可不同程度降低SHRsp模型大鼠血壓值，與模型對(duì)照組比較，給藥1周后血壓值明顯降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），停藥4周后柏艾膠囊大劑量組（6.42 g/kg）血壓值仍顯著降低，且與模型對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;柏艾膠囊大、中、小劑量組（6.42 g/kg、3.24 g/kg、1.62 g/kg）均可不同程度降低腎動(dòng)脈狹窄模型高血壓大鼠血壓值，與模型對(duì)照組比較，給藥1周后，各給藥組血壓值降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論：柏艾膠囊具有降低原發(fā)性高血壓和腎性高血壓的作用。

關(guān)鍵詞 柏艾膠囊;自發(fā)性高血壓模型;卒中型自發(fā)性高血壓模型;腎動(dòng)脈狹窄性高血壓模型;靶器官;不良反應(yīng);肝陽上亢型;肝腎陰虛

Study on the Antihypertensive Effect of Boai Capsule on Different Types of Hypertension Model

ZHAO Ronghua1，WANG Daohan2，QU Tiange3，SUN Jing1，BAO Lei1，GAO Yingjie1，CUI Xiaolan1

（1 Institute of Chinese Meteria Medica，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078; 3 Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：To evaluate Boai Capsule on rat blood pressure effects of spontaneously hypertensive model，type of spontaneously hypertensive stroke model，and renal artery stenosis hypertensive model.Methods：Rats were randomly assigned into a wky group or sham-operation group，a model control group，a captopril positive medicine control group （5.4 mg/kg），a large dose，a medium dose and a low dose of Boai Capsule group （6.42 g/kg，3.24 g/kg，1.62 g/kg）.Before and after dosing Bo-Ai Capsule，the rat tail artery blood pressure was measured by using automatic blood pressure recorder.Results：The large，medium，and low dose groups （6.42 g/kg，3.24 g/kg，1.62 g/kg） of Boai Capsule can reduce the blood pressure value of SHR model rats to varying degrees.Compared with the model control group，after 2 weeks of administration，the blood pressure value of each administration group decreased，and the difference was statistically significant （P<0.01）.The blood pressure value still decreased to varying degrees after stopping the drug for 4 weeks，and the difference was statistically significant （P<0.01）.The large and medium dose administration group of Boai Capsule （6.42 g/kg，3.24 g/kg） can reduce the blood pressure value of SHRsp model rats to different degrees.Compared with the model control group，the blood pressure value was significantly reduced after 1 week of administration，and the difference was statistically significant （P<0.01）.The blood pressure value of the large dose of Boai Capsule group （6.42 g/kg） was still significantly reduced after 4 weeks of discontinuation，and the difference was statistically significant compared with the model control group （P<0.01）.Compared with model group，the blood pressure of renal artery stenosis hypertensive model rats decreased significantly in large，medium and low dose groups （6.42 g/kg、3.24 g/kg，1.62 g/kg） of Boai Capsule after dosing one week and the difference was statistically significant （P<0.01）.Conclusion：Boai Capsule had effects of decreasing blood pressure of spontaneously hypertensive and renal artery stenosis hypertensive models.

Keywords Boai Capsule; Spontaneous hypertension model; Stroke medium spontaneous hypertension model; Renal artery stenosis hypertension model; Target organ; Toxic and side effects; Hyperactivity of liver yang; Deficiency of liver and kidney yin

中圖分類號(hào)：R285.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.06.010

柏艾膠囊源于傳統(tǒng)古方，具有滋陰涼血、瀉火平肝之功效，在多年的臨床應(yīng)用中顯示，對(duì)陰虛陽亢、肝火亢盛型高血壓有顯著療效，前期實(shí)驗(yàn)也研究了其對(duì)犬血流動(dòng)力學(xué)的影響[1]，為進(jìn)一步證實(shí)其治療高血壓的療效，我們又進(jìn)行了進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以便為臨床應(yīng)用提供實(shí)證依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動(dòng)物 自發(fā)性高血壓模型大鼠（SHR），3個(gè)月齡，體質(zhì)量（210±20）g，雌雄各半，購(gòu)自上海第二醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)部，合格證號(hào)：醫(yī)動(dòng)字第02-23-6號(hào);卒中型自發(fā)性高血壓模型大鼠（SHRsp），3個(gè)月齡，體質(zhì)量（210±20）g，雌雄各半，購(gòu)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京阜外醫(yī)院;維斯塔爾（Wister）大鼠，體質(zhì)量（230±10）g，購(gòu)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心，合格證號(hào)SCXK11-00-0006。實(shí)驗(yàn)條件：屏障環(huán)境，SPF級(jí)，恒溫，溫度24 ℃，恒濕，濕度55%，飼養(yǎng)，自由進(jìn)水和食物。本實(shí)驗(yàn)符合美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）及北京市實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)規(guī)定，并經(jīng)過中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：208Z019）。

1.1.2 藥物 柏艾膠囊，由中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所劑型室提供;陽性對(duì)照藥卡托普利片（中美上海施貴寶制藥有限公司，批號(hào)：140201）。柏艾膠囊大、中、小劑量分別為6.42 g/kg、3.24 g/kg、1.62 g/kg（小劑量為臨床等效劑量，中劑量為其2倍量，大劑量為其4倍量），陽性對(duì)照藥卡托普利片（開博通片）按臨床等效劑量換算為5.4 mg/kg，小鼠按0.2 mL/10 g等容不等濃，灌胃給藥。

1.1.3 試劑與儀器 自動(dòng)血壓記錄儀（愛安德公司，日本，型號(hào)：SP-01）;電子分析天平（Ohaus Corp.Brock公司，美國(guó)，型號(hào)：AR1140）;戊巴比妥鈉（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)：20120306）;無水乙醇（北京化工廠，批號(hào)：20100426）;蒸餾水（屈臣氏，批號(hào)：GB/T10792）。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）血壓模型的影響 取SHR大鼠50只，適應(yīng)性喂養(yǎng)1周，正常進(jìn)食、進(jìn)水。采用尾動(dòng)脈間接法檢測(cè)大鼠的基礎(chǔ)血壓，一周內(nèi)按定時(shí)檢測(cè)3次，參照基礎(chǔ)血壓值將動(dòng)物分為模型對(duì)照組、陽性藥對(duì)照組、柏艾膠囊大、中、小劑量組，每組10只，同時(shí)設(shè)正常血壓大鼠（wky）對(duì)照組。柏艾膠囊及陽性藥組灌胃給予相應(yīng)藥物，2次/d，2 mL/次，wky對(duì)照組和模型對(duì)照組在同等條件下給予等量蒸餾水。給藥1周后，經(jīng)尾動(dòng)脈檢測(cè)收縮壓，每周檢測(cè)1次并記錄。待血壓下降平穩(wěn)后停藥，觀察停藥后不同給藥組及對(duì)照組間血壓變化的比較情況[2-3]。

1.2.2 對(duì)卒中型自發(fā)性高血壓大鼠（SHRsp）血壓模型的影響 取合格大鼠40只，適應(yīng)性喂養(yǎng)1周，正常進(jìn)食、進(jìn)水。1周后尾動(dòng)脈間接法檢測(cè)大鼠基礎(chǔ)血壓，一周內(nèi)按定時(shí)檢測(cè)兩次，參照檢測(cè)的基礎(chǔ)血壓值將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為模型對(duì)照組、陽性藥對(duì)照組、柏艾膠囊大、中、小劑量組，每組8只。同時(shí)設(shè)wky對(duì)照組。柏艾膠囊及陽性藥組灌胃給予相應(yīng)藥物，2次/d，2 mL/次，對(duì)照組在同等條件下給予等量蒸餾水。給藥1周后，經(jīng)尾動(dòng)脈檢測(cè)收縮壓，每周測(cè)量1次并記錄。待血壓下降平穩(wěn)后停藥，觀察停藥后柏艾膠囊給藥組及對(duì)照組間血壓變化情況[4]。

1.2.3 對(duì)腎動(dòng)脈狹窄性高血壓大鼠血壓模型的影響 取健康Wister大鼠，雌雄各半，手術(shù)前尾動(dòng)脈測(cè)基礎(chǔ)血壓，確定在正常范圍后，戊巴比妥鈉按4 mg/100 g劑量腹腔注射麻醉，仰位固定，無均操作下腹部正中切口，分離左腎動(dòng)脈，在近腎門端用內(nèi)經(jīng)為0.2 mm的自制動(dòng)脈夾夾住腎動(dòng)脈，造成腎動(dòng)脈狹窄。然后關(guān)閉腹腔。術(shù)后第2周后開始測(cè)尾動(dòng)脈血壓，1次/周，選擇血壓較基礎(chǔ)血壓上升40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以上的大鼠用于實(shí)驗(yàn)。將大鼠按血壓測(cè)量的均值分為假手術(shù)對(duì)照組、模型對(duì)照組、陽性藥對(duì)照組、柏艾膠囊大、中、小劑量組。柏艾膠囊及陽性藥組給藥2次/d，對(duì)照組在同等條件下給予等量蒸餾水。給藥1周后，經(jīng)大鼠尾動(dòng)脈監(jiān)測(cè)血壓，每周測(cè)量并記錄1次[5-6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，使用單因素方差分析，方差齊采用t檢驗(yàn)，方差不齊使用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）血壓模型的影響? 模型對(duì)照組血壓明顯升高且呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢(shì)，與wky對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;柏艾膠囊大、中、小劑量組血壓明顯降低，且基本保持于穩(wěn)定水平，從給藥第2周開始大鼠血壓與模型對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，P<0.01），停藥后第2周開始血壓有一定回升，但停藥4周后柏艾膠囊大、中、小劑量組血壓與模型對(duì)照組比較仍明顯降低（P<0.01）。見表1，圖1。

2.2 對(duì)卒中型自發(fā)性高血壓大鼠（SHRsp）血壓模型的影響 模型對(duì)照組血壓明顯升高，與wky對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;柏艾膠囊大、中劑量組的血壓值在給藥第1周時(shí)顯著降低，與模型對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），停藥后大鼠血壓均有一定回升，但4周后柏艾膠囊大劑量組血壓與模型對(duì)照組比較仍明顯降低（P<0.01）。見表2，圖2。

2.3 對(duì)腎動(dòng)脈狹窄性高血壓大鼠血壓模型的影響? 造模前，模型對(duì)照組血壓與假手術(shù)組血壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），造模后模型對(duì)照組血壓與假手術(shù)組血壓比較明顯升高（P<0.01），且模型對(duì)照組大鼠的血壓值有持續(xù)升高的趨勢(shì);柏艾膠囊大、中、小劑量組血壓值明顯降低，且基本保持在穩(wěn)定水平，給藥第1周開始，柏艾膠囊3個(gè)劑量組血壓值明顯降低，與模型對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表3，圖3。

3 討論

高血壓是由多基因遺傳與環(huán)境及多種危險(xiǎn)因素相互作用而導(dǎo)致動(dòng)脈血壓增高為主要臨床表現(xiàn)的一種疾病[7-10]。中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)沒有“高血壓”的名稱，但根據(jù)高血壓的臨床癥狀，應(yīng)歸屬于中醫(yī)“眩暈”“頭痛”“肝風(fēng)”“中風(fēng)”等病證。本病的發(fā)生主要與陰虛陽亢，臟腑功能失調(diào)有關(guān)。病位主要在肝、腎兩臟，但亦與心肺脾相關(guān)。病因主要為風(fēng)、火、痰、虛。由于各種原因?qū)е履I陰不足、水不涵木，肝陽偏亢。正如上海中醫(yī)文獻(xiàn)館編輯的《中風(fēng)專輯、館員心得》所載：“關(guān)于本病的病因診治，根據(jù)葉天士的理論，認(rèn)為人事變化、年歲遞增，飲食不調(diào)，積勞過甚，房事失節(jié)等等，都能促使體內(nèi)陽氣大變、精血耗衰，導(dǎo)致水不涵木，木失滋榮，則肝陽偏亢、肝陰不足。而肝為藏血之臟，陰不足則血燥、化火化風(fēng)、風(fēng)火相煽、熬液成痰、阻塞絡(luò)道，蒙蔽清竅，于是頭目眩暈、率然跌仆……”。形象的描述了高血壓的發(fā)生發(fā)展過程。陰虛貫穿于疾病的始終，但有輕重緩急之不同。初中期，陰虛不甚，主要以陽亢癥候?yàn)橹鳌ｊ幪撽柨菏歉哐獕撼Ｒ姷幕咀C型（此時(shí)多無靶器官的損害）。隨著病情的發(fā)展變化及病程的遷延，陰虛日重、陽氣相對(duì)更旺，反過來又耗傷陰液，最終而致陰陽兩虛。同時(shí)兼可見痰濕瘀火諸證。

高血壓的中醫(yī)分型分為肝陽上亢型、肝腎陰虛型、陰陽兩虛型、陰虛陽亢型和風(fēng)痰兼夾型5類，多由環(huán)境、情緒、年齡、生活習(xí)慣、藥物影響或其他疾病誘發(fā)等綜合因素影響而發(fā)病[11-15]，若長(zhǎng)期得不到規(guī)范治療易誘發(fā)多種心腦血管疾病[16]?；颊唛L(zhǎng)時(shí)間服用西藥易引起肝腎功能損傷[17-18]，若配合或間接服用中藥治療則可在一定程度上緩解其潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

柏艾膠囊作為中醫(yī)復(fù)方，具有一定的舒張血管作用，中醫(yī)理論認(rèn)為其具有滋陰涼血、瀉火平肝之功效，在多年的臨床應(yīng)用中顯示，對(duì)陰虛陽亢、肝火亢盛型高血壓有顯著療效。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，柏艾膠囊對(duì)原發(fā)性、繼發(fā)性高血壓模型大鼠均有明顯地降壓作用，且作用時(shí)間可維持到停藥后4周以上，因此我們可認(rèn)為柏艾膠囊是一種較好的中藥降血壓藥，具有較好的開發(fā)應(yīng)用價(jià)值，對(duì)于其降壓的藥理機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方柏艾膠囊可顯著降低3種不同類型高血壓動(dòng)物模型的血壓值，研究發(fā)現(xiàn)其降壓時(shí)間穩(wěn)定且維持時(shí)間較長(zhǎng)，具有價(jià)廉、不良反應(yīng)小、對(duì)靶器官影響不大等優(yōu)點(diǎn)，降低長(zhǎng)期使用帶來的健康危害，一定程度上為高血壓的治療提供新的治療方案，值得臨床進(jìn)一步開發(fā)研究。

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（2019-09-19收稿 責(zé)任編輯：王明）