白肉靈芝活性成分及其生物活性研究進展*

仇 昊，田 莉，謝 榮，任 昂

(1南京農(nóng)業(yè)大學(xué)，江蘇 南京 210095；2西藏自治區(qū)農(nóng)科院蔬菜研究所，西藏 拉薩 850032)

靈芝作為我國傳統(tǒng)中藥，素有‘仙草’美譽，其生物活性一直是研究熱點。目前，我國靈芝主要的栽培品種有赤芝、紫芝等，而白肉靈芝作為新生代品種，直到近幾年才引起人們的關(guān)注。相比于其他品種，白肉靈芝具有更高含量和更多種類的生物活性物質(zhì)。正因這些優(yōu)勢，對于白肉靈芝的研究越來越多，白肉靈芝也逐漸被人們了解。

1 白肉靈芝活性成分

靈芝類真菌化學(xué)成分非常豐富包括多糖、三萜類化合物、蛋白質(zhì)、甾醇、多肽、氨基酸、核苷酸等，其中以多糖、三萜為主[1-2]。白肉靈芝作為近幾年發(fā)現(xiàn)的新品種，其活性成分成為重要的研究對象。

研究發(fā)現(xiàn)，白肉靈芝的多糖含量與三萜含量均高于其他品種靈芝，且白肉靈芝含有新的多糖和三萜[3]。作為靈芝的主要活性物質(zhì)，靈芝多糖可以從靈芝的菌絲、孢子、子實體中分離。靈芝多糖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有較強的藥理性，其藥理特性受到多糖支鏈、側(cè)鏈的影響。靈芝萜類化合物種類較多，具有較強的藥性，可用于降低血糖、抗癌等；此外白肉靈芝中大量的核苷酸、甾醇等也具有一定藥用價值，在維持機體生理功能上發(fā)揮著不可缺少的作用[4]。

2 白肉靈芝生物活性

2.1 降低血糖

糖尿病及其相關(guān)的代謝綜合征已經(jīng)成為一種流行病和世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題[5]，它是一種由胰島素缺乏和胰島素功能障礙引起的代謝紊亂，以高血糖為特征的疾病。如今，糖尿病已經(jīng)成為一個嚴重的問題。它影響著越來越多的人，是許多與健康相關(guān)討論與研究的主題。國際糖尿病聯(lián)合會在第八版全球糖尿病地圖上發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2017年全球成年糖尿病患者(20-79歲)數(shù)量達到4.15億。值得注意的是，在2000年，這個數(shù)據(jù)只有1.5億。據(jù)估計，到2045年，糖尿病患者的數(shù)量將達到6.29億[6]。目前臨床治療糖尿病及代謝綜合征的藥物(如胰島素、甲福林、他汀類藥物、纖維類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等)由于療效有限且伴隨有副作用，仍面臨一些問題[7]。最近，一些研究證明白肉靈芝具有降低血糖的作用。

2.1.1 通過抑制α-葡糖苷酶調(diào)節(jié)血糖

葡萄糖苷酶是人體糖代謝中一個關(guān)鍵的酶類，在碳水化合物的質(zhì)量控制、加工和代謝過程中發(fā)揮重要作用，α-葡萄糖苷酶參與生物體內(nèi)糖原和淀粉的代謝，作用于葡萄糖苷鍵，釋放葡萄糖。因此，此類酶經(jīng)常作為調(diào)節(jié)血糖的靶點，進而調(diào)節(jié)人體糖代謝。

研究表明，Wang等[8]在白肉靈芝中發(fā)現(xiàn)三種新的萜類化合物以及五種已知的萜類化合物對α-葡糖苷酶有一定的抑制作用，并從細胞水平證明了這一現(xiàn)象；Wang等[9]在白肉靈芝子實體中分離出16種新的羊毛烯三萜以及10種已了解的三萜，利用光譜分析闡明它們的結(jié)構(gòu)并通過體外實驗驗證這些化合物對α-葡糖苷酶活性有抑制作用；Chen等[10]通過對白肉靈芝等五種靈芝的三萜和多糖進行提取和研究，發(fā)現(xiàn)靈芝三萜對α-葡糖苷酶和α-淀粉酶具有較強的抑制作用，且在這五種靈芝中，白肉靈芝的三萜含量與種類更加全面和高效。

2.1.2 胰島素增敏

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是由于多種病因?qū)е禄颊咭葝u素分泌不足或不能有效利用胰島素，使得葡萄糖水平增高，進而對患者體內(nèi)多個器官造成損傷，一般認為胰島素抵抗是T2DM的主要特征之一[11]。胰島素抵抗是指細胞無法對胰島素充分反應(yīng)，導(dǎo)致葡萄糖攝取和利用受損的病理狀況。近年來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些皮膚疾病與代謝綜合征有關(guān)，胰島素抵抗被認為是代謝綜合征最重要的病理生理特征[12]。

Wang等[8]利用白肉靈芝提取物對高胰島素血癥的小鼠進行體外實驗，并與羅格列酮(Rosiglitazone，一種胰島素增敏劑)進行對比，發(fā)現(xiàn)同劑量下，白肉靈芝提取物改善胰島素抵抗的效果更加明顯，小鼠體內(nèi)血糖含量下降更多，推測白肉靈芝能夠通過改善胰島素抵抗進一步改善糖尿病；Katarzyna Winska等[13]從白肉靈芝種分離出一個雜多糖，其作用機制可能與通過激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)下調(diào)肝糖調(diào)節(jié)酶mRNA水平，改善胰島素抵抗，降低附睪脂肪/體重比有關(guān)[14]。

2.1.3 降低高血糖

糖尿病控制和并發(fā)癥試驗表明高血糖是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵危險因素。醛糖還原酶(AR)以NADPH作為輔助因子，將葡萄糖還原為山梨醇。山梨醇被山梨醇脫氫酶通過多元醇途徑氧化為果糖，可致眼部晶狀體功能完整性喪失，導(dǎo)致白內(nèi)障形成[15]。

Zhang等[15]從白肉靈芝種分離出新的美羅萜類化合物，通過體內(nèi)實驗證明其對糖醛還原酶具有抑制作用，因此推測白肉靈芝可以應(yīng)用于糖尿病并發(fā)癥的治療。

2.2 抗腫瘤、抗癌

腫瘤是多種致癌因子影響下，機體細胞在基因水平上出現(xiàn)非正常的調(diào)控，導(dǎo)致局部組織細胞異常擴增。根據(jù)對機體的影響腫瘤分為良性和惡性兩類，良性腫瘤對機體影響較小，而惡性腫瘤對機體具有較大的危害性，一般稱為“癌癥”。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，在全球范圍內(nèi)，癌癥已逐漸成為第一或第二死因，隨著世界人口增長與老齡化，全球的癌癥發(fā)病率與死亡率正在快速增長[16]。目前，全球新發(fā)病例的癌癥中，以肺癌、女性乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、胃癌發(fā)病率最高。盡管癌癥的治療策略最近有所改善，癌癥仍然是世界范圍內(nèi)的主要死亡原因之一。

通過體外及實驗表明，靈芝具有一定的預(yù)防及治療癌癥的功能，且發(fā)現(xiàn)這可能與其抗氧化和清除自由基的特性有關(guān)[17]。近些年，對于白肉靈芝的關(guān)注日益增長，一些研究發(fā)現(xiàn)白肉靈芝也具有抗癌作用。

Li等[18]從白肉靈芝中提取一種新的靈芝醇，通過實驗證明該靈芝醇可抑制癌細胞增殖、細胞遷移、細胞群落形成以及調(diào)節(jié)細胞周期，還可調(diào)控細胞周期蛋白和細胞周期依賴激酶的表達，抑制癌細胞增殖和誘導(dǎo)癌細胞死亡，進一步應(yīng)用于乳腺癌的治療；Liu等[19]分離出白肉靈芝中一種新型三萜化合物，通過實驗研究發(fā)現(xiàn)該三萜可以誘導(dǎo)細胞色素c從線粒體釋放，從而引起線粒體功能障礙。此外，該三萜還可以誘導(dǎo)細胞膜磷脂類化合物的缺失以及直接誘導(dǎo)癌細胞凋亡。

2.3 降血脂

肥胖和超重主要是由于攝入過多高熱量食物或缺乏體育活動而造成的，已成為對人類健康的一大威脅。由于心血管疾病、糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎和癌癥等并發(fā)癥的高發(fā)病率和發(fā)病率，與肥胖作斗爭是世界衛(wèi)生組織的優(yōu)先事項之一。高脂血癥是一種以高密度脂蛋白膽固醇降低，甘油三酯與總膽固醇升高為特征的脂質(zhì)代謝紊亂疾病。高脂血癥可引發(fā)動脈粥樣硬化、血栓形成等心血管疾病[20-21]。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶) 被認為是細胞膽固醇合成過程中的限速酶，該酶催化HMG-CoA轉(zhuǎn)化為甲戊酸，在心血管疾病的發(fā)生中起關(guān)鍵作用。

近些年，許多具有抗肥胖的化學(xué)藥物因不良反應(yīng)而被撤銷，具有抗肥胖天然產(chǎn)物的真菌類成為了重點研究領(lǐng)域。

Wang等[8]從白肉靈芝種分離出多種化合物，發(fā)現(xiàn)其對HMG-CoA還原酶具有一定的抑制性；Zhang等[22]從白肉靈芝中分離出8種新三貼和11種已知的三萜，通過結(jié)構(gòu)分析及體外實驗證明其具有對HMG-COA還原酶的抑制活性；肥胖患者、高血脂患者體內(nèi)往往也會有較高的胰脂肪酶含量，可能會一起胰腺炎癥，Chen等[23]從白肉靈芝種分離出新型美羅萜類二聚體，通過研究其結(jié)構(gòu)及功能，發(fā)現(xiàn)其能夠抑制胰腺脂肪酶活性，可以緩解由肥胖引起的部分并發(fā)癥。

2.4 神經(jīng)調(diào)節(jié)

隨著神經(jīng)退行性疾病特別是在老年人中發(fā)病率的增加，大眾對神經(jīng)保護產(chǎn)品的需求越來越大。具有神經(jīng)營養(yǎng)特性的生物活性化合物可以保護大腦神經(jīng)元免受退化和損傷，在治療和預(yù)防帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面顯示出巨大的潛力。迄今為止，從植物和微生物中獲得的大量天然產(chǎn)物，包括石杉中的石杉堿甲、藥用菌中的猴頭菌，已證實具有神經(jīng)保護作用[24-25]。

靈芝作為我國的傳統(tǒng)中藥材，也有著神經(jīng)調(diào)節(jié)與神經(jīng)保護的作用，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)白肉靈芝也有著類似的作用。

Chen等[26]從白肉靈芝中提取出三種新的三萜，通過結(jié)構(gòu)分析及體外實驗證明其具有神經(jīng)保護作用；熊川等[27-28]利用白肉靈芝水提物進行研究，證明白肉靈芝水提物通過增強TrkA、MEK/ERKl/2和PBK/Alct通路能有效促進神經(jīng)細胞分化，以及對過氧化氫誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞具有保護；趙爽等[29]利用赤芝、白肉靈芝、紫芝的靈芝多糖等進行細胞毒性實驗，以及利用靈芝多糖對腎上腺酮誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞進行研究，發(fā)現(xiàn)靈芝多糖對損傷的神經(jīng)細胞有保護作用。

2.5 免疫調(diào)節(jié)

哺乳動物的免疫系統(tǒng)由先天免疫和獲得性免疫組成，先天免疫又叫做體液免疫，是機體抵御病原體的第一道防線。巨噬細胞在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，因此，激活巨噬細胞是一種很有前景的增強宿主免疫力的途徑。在某些病理條件下，如癌癥和自身免疫性疾病，巨噬細胞的激活也會產(chǎn)生負面影響。近年來，天然多糖因其低毒性和潛在的生物活性而受到越來越多的關(guān)注。多糖具有抗氧化、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)活性[30]。食藥用菌是天然的生物活性物質(zhì)來源，而白肉靈芝作為食藥用菌的新品種，更是近幾年的研究熱門。

Gao等[31]從白肉靈芝中分離出一種水溶性多糖GLP-3，通過分離、結(jié)構(gòu)分析以及體外實驗證明，該多糖可以被巨噬細胞受體識別并通過激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/Akt的活性以及調(diào)控核因子-κB (NF-κB)信號通路發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，說明白肉靈芝具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用。

2.6 抗衰老

衰老是多因素影響、長期累積的不可逆過程。衰老在細胞水平可以根據(jù)蛋白、DNA表達情況來描述。DNA作為記錄遺傳信息和解讀信息的大分子，其兩端具有稱為端粒的DNA片段。通常隨著細胞分裂次數(shù)的增加，端粒的長度會逐漸降低，DNA的表達也會隨著細胞分裂而降低。蛋白質(zhì)的合成與分解在衰老的過程中也發(fā)揮著不可或缺的作用。降解的蛋白質(zhì)會累積在細胞中，細胞的功能逐漸喪失、活性逐漸降低，走向衰老。

王昱等[32]利用白肉靈芝水提物對D-半乳糖致衰細胞進行研究，發(fā)現(xiàn)白肉靈芝可以促進細胞MAP3K5、TGF-β1基因的表達，抑制細胞的凋亡和細胞基質(zhì)的降解，促進成纖維細胞增殖和膠原蛋白合成，同時下調(diào)PLOD2基因的表達，減少膠原蛋白在皮膚組織的堆積，多種作用減緩細胞的衰老。

3 小結(jié)

白肉靈芝作為新型高品質(zhì)靈芝，其活性成分多糖與萜類物質(zhì)含量較高，具有廣闊的應(yīng)用前景。但白肉靈芝培養(yǎng)歷史不長，人工栽培技術(shù)還處于摸索階段，并且對于白肉靈芝的基礎(chǔ)研究系統(tǒng)性不足，優(yōu)質(zhì)的栽培手段與選育技術(shù)還沒建立，活性物質(zhì)還有待進一步研究。因此，我們需進一步加大對白肉靈芝的科研投入，加強產(chǎn)業(yè)與科研結(jié)合，在研究其活性的同時，不斷延伸相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈，促進白肉靈芝相關(guān)產(chǎn)業(yè)與研究的共同發(fā)展。