甲狀腺乳頭狀癌超聲造影與腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

李 文，張 艷，宋 青，蘭 雨，何紅瑩，馬 駿，趙佳航，李 怡，羅渝昆

1中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院超聲科，北京 100853 2中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心超聲診斷科，北京 100853

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)占甲狀腺癌的80%～90%[1]，盡管PTC為預(yù)后良好的一類腫瘤，但仍有部分PTC具有較高的侵襲能力和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此術(shù)前識(shí)別這類腫瘤對(duì)治療方式的選擇有一定意義。超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)可以評(píng)估腫瘤微血流[2]，而腫瘤血供豐富程度與其侵襲性和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，因此CEUS可以術(shù)前預(yù)測腫瘤的侵襲能力和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。然而，以往研究多集中在PTC的CEUS增強(qiáng)強(qiáng)度與頸部淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移[3-5]、甲狀腺被膜是否被侵犯[4，6]及癌灶大小[7]的關(guān)系方面，未能考慮到頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的大小、數(shù)目、有無結(jié)外侵犯，以及甲狀腺腺外侵犯(extrathyroidal extension，ETE)的程度，也未充分評(píng)估PTC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2015美國甲狀腺協(xié)會(huì)(American Thyroid Association，ATA)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層[1]是分化型甲狀腺癌初始術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的可靠預(yù)測指標(biāo)[8-9]，目前對(duì)PTC的CEUS與ATA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層之間的關(guān)系鮮有報(bào)道。本研究以2015 ATA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層為腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分類依據(jù)，探討了PTC CEUS與腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，以期為今后的臨床決策提供參考。

資料和方法

資料來源2019年10月至2020年6月在中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心收治經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為PTC且術(shù)前超聲資料(術(shù)前常規(guī)超聲及CEUS檢查)完整的287例患者，其中，男76例，女211例，平均年齡(43.5±11.2)歲(19～69歲)。對(duì)于多發(fā)PTC患者，選擇病理T分期高的癌灶納入研究，最終287例患者的287個(gè)癌灶納入研究，癌灶中位最大徑1.0 cm(0.6～1.3 cm)。所有患者均為首次手術(shù)。本研究獲得中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(S2019-178-02)。

臨床及病理資料采集記錄納入研究癌灶大小、是否多發(fā)、有無ETE、有無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)及大小、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)有無結(jié)外侵犯、是否為cN1、BRAFV600E突變情況及病理亞型等。根據(jù)2015 ATA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，將287例患者分為低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組、中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組和高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組。

超聲檢查采用Siemens ACUSON Sequoia超聲診斷系統(tǒng)，探頭頻率5～12 MHz。將造影劑聲諾維(SonoVue)凍干粉劑與0.9%氯化鈉溶液5 ml配置成微泡混懸液，震蕩搖勻?；颊呷⊙雠P位，暴露頸部皮膚，首先行常規(guī)超聲檢查，記錄病灶大小、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、回聲、形態(tài)及鈣化等特征。選擇CEUS最佳觀察切面后，打開CEUS模式，調(diào)節(jié)聚焦點(diǎn)，使之位于病灶后方，保持探頭不動(dòng)，囑患者避免吞咽，經(jīng)肘靜脈團(tuán)注2.0 ml造影劑，隨后立即推入生理鹽水5 ml，同時(shí)啟動(dòng)計(jì)時(shí)器，觀察并采集動(dòng)態(tài)造影過程約3 min，并存儲(chǔ)于影像工作站。在造影過程中機(jī)械指數(shù)(mechanical index，MI)調(diào)至0.08。

PTC CEUS模式評(píng)估

增強(qiáng)強(qiáng)度：根據(jù)病灶造影達(dá)峰時(shí)增強(qiáng)強(qiáng)度與周圍甲狀腺組織相比，增強(qiáng)強(qiáng)度分為：(1)低增強(qiáng)。(2)等增強(qiáng)：部分等增強(qiáng)，即部分區(qū)域?yàn)榈仍鰪?qiáng)，其余區(qū)域?yàn)榈?無增強(qiáng)；彌漫等增強(qiáng)，即整個(gè)區(qū)域均為等增強(qiáng)。(3)高增強(qiáng)：部分高增強(qiáng)，即部分區(qū)域?yàn)楦咴鰪?qiáng)，伴等、低或無增強(qiáng)區(qū)(圖1)；彌漫高增強(qiáng)，整個(gè)病灶呈現(xiàn)高增強(qiáng)(圖2)。

PTC：甲狀腺乳頭狀癌；ATA：美國甲狀腺協(xié)會(huì)；CEUS：超聲造影PTC：papillary thyroid carcinoma；ATA：American Thyroid Association；CEUS：contrast-enhanced ultrasound圖1 女，38歲，右葉0.9 cm PTC，cN1，術(shù)中見淋巴結(jié)結(jié)外侵犯，根據(jù)2015 ATA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)，患者為中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，CEUS示PTC病灶呈病灶周邊部高增強(qiáng)且增強(qiáng)范圍擴(kuò)大伴內(nèi)部低-無增強(qiáng)區(qū)(箭頭)Fig 1 A 38-year-old female patient with a PTC of 0.9 cm in the right thyroid，cN1，and extranodal extension，the patient was categorized as intermediate risk according to the 2015 ATA Modified Initial Risk Stratification System,CEUS indicated that the PTC periphery presented high and extended enhancement with internal hypo-enhancement region(arrow)

圖2 女，42歲，右葉1.5 cm PTC，術(shù)中見腫瘤侵犯甲狀腺被膜，根據(jù)2015 ATA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)，患者為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，CEUS示PTC病灶呈彌漫高增強(qiáng)伴不完整高增強(qiáng)環(huán)，與常規(guī)超聲相比增強(qiáng)范圍擴(kuò)大(箭頭)Fig 2 A 42-year-old female patient with a PTC of 1.5 cm in the right thyroid and gross extrathyroidal extension，the patient was categorized as high risk according to the 2015 ATA Modified Initial Risk Stratification System,CEUS suggested the pervasive hyper-enhancement with incomplete hyper-enhancement ring and extended enhancement region(arrow)

開始增強(qiáng)時(shí)間：與周圍甲狀腺組織相比，分為晚于、同步于和早于。

開始消退時(shí)間：與周圍甲狀腺組織相比，分為晚于、同步于和早于。

高增強(qiáng)環(huán)：為環(huán)繞病灶走形的環(huán)形結(jié)構(gòu)，根據(jù)造影過程中有無，分為伴高增強(qiáng)環(huán)及不伴高增強(qiáng)環(huán)。

CEUS圖像由2位經(jīng)過CEUS技術(shù)培訓(xùn)，并具備甲狀腺CEUS檢查經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師分析。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示；分類資料以頻數(shù)(構(gòu)成比)表示，組間構(gòu)成比差異比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)，雙向有序資料多個(gè)組間比較采用Kruskal Wallis檢驗(yàn)；復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與CEUS增強(qiáng)強(qiáng)度之間相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析，兩者之間線性趨勢分析采用Mantel-Haenszelχ2檢驗(yàn)；調(diào)整年齡、性別，使用有序Logistic回歸進(jìn)一步探討造影增強(qiáng)強(qiáng)度與PTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

病理結(jié)果及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層287例PTC患者中，179例為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)，其臨床、病理特征見表1。根據(jù)2015 ATA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，287例PTC患者中，低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)66例(23.0%)，中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)138例(48.1%)，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)83例(28.9%)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分組依據(jù)詳見圖3；不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組間在年齡(χ2=1.565，P=0.457)、性別(χ2=0.738，P=0.691)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。179例PTMC患者中，低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)59例(33.0%)，中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組88例(49.2%),高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組32例(17.8%)。

圖3 PTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層及分層依據(jù)Fig 3 The recurrence risk stratification of PTC and its basis

表1 PTC及PTMC的臨床和病理特征Table 1 Clinical and pathological features of PTC and PTMC

CEUS表現(xiàn)287個(gè)PTC病灶中，低增強(qiáng)灶84個(gè)(29.3%)；等增強(qiáng)灶142個(gè)(49.5%)，其中部分等增強(qiáng)灶34個(gè)(11.9%)，彌漫等增強(qiáng)灶108個(gè)(37.6%)；高增強(qiáng)灶61個(gè)(21.2%)，其中部分高增強(qiáng)灶20個(gè)(6.9%)，彌漫高增強(qiáng)灶41個(gè)(14.2%)。92.9%的低增強(qiáng)灶開始增強(qiáng)時(shí)間晚于周圍組織，而42.6%和32.8%的高增強(qiáng)灶開始增強(qiáng)時(shí)間分別早于和同步于周圍組織(P<0.0001)。79.8%的低增強(qiáng)灶開始消退時(shí)間早于周圍組織，而49.2%和26.2%的高增強(qiáng)灶開始消退時(shí)間分別晚于和同步于周圍組織(P<0.0001)。18.0%高增強(qiáng)灶伴不完整高增強(qiáng)環(huán)，高于10.7%的低增強(qiáng)灶和12.0%的等增強(qiáng)灶，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.897，P=0.387)(表3)。

表2 患者性別、年齡及CEUS增強(qiáng)強(qiáng)度與PTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系[n(%)]Table 2 The associations of gender，age，and CEUS enhanced intensity with recurrence risk in PTC[n(%)]

表3 開始增強(qiáng)時(shí)間、開始消退時(shí)間及伴或不伴高增強(qiáng)環(huán)與PTC超聲造影增強(qiáng)強(qiáng)度關(guān)系[n(%)]Table 3 The associations of arrival time，washout time，and hyper-enhancement ring with enhancement intensity in PTC[n(%)]

PTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與超聲造影增強(qiáng)程度之間的關(guān)系低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組中57.6%的病灶呈現(xiàn)低增強(qiáng)，中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組中62.3%的病灶呈現(xiàn)等增強(qiáng)，而高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組中48.2%的病灶呈現(xiàn)高增強(qiáng)(P<0.0001)(表2)。PTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與造影增強(qiáng)強(qiáng)度之間存在顯著正相關(guān)，Spearman 秩相關(guān)系數(shù)為0.442(P<0.0001)，且兩者之間存在線性趨勢(χ2=55.921，P<0.0001)，表現(xiàn)為隨增強(qiáng)強(qiáng)度增加PTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)加大。有序Logistic回歸分析顯示，在調(diào)整年齡、性別后，高增強(qiáng)、等增強(qiáng)與低增強(qiáng)相比，PTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(P<0.0001)(表4)。

表4 超聲造影增強(qiáng)強(qiáng)度與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的有序Logistic回歸分析Table 4 Ordinal logistic regression of enhancement intensity with recurrence risk in PTC

討 論

PTC是甲狀腺癌最常見病理類型，CEUS可實(shí)時(shí)觀察腫瘤內(nèi)微血流灌注狀態(tài)，顯著提高探測腫瘤病變的敏感性和特異性。本研究證實(shí)PTC CEUS增強(qiáng)強(qiáng)度與PTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層之間存在顯著正相關(guān)關(guān)系。

多項(xiàng)研究顯示，PTC多表現(xiàn)為低增強(qiáng)[4，7，10-15]，本研究中低增強(qiáng)灶占比29.3%，高于高增強(qiáng)灶的21.2%，但低于等增強(qiáng)灶的49.5%。甲狀腺癌多為不均質(zhì)增強(qiáng)[12，14-18]，惡性腫瘤存在異質(zhì)性，其內(nèi)血供分布也存在異質(zhì)性，但腫瘤的侵襲能力往往由血供較豐富的區(qū)域決定，因此在本研究中引入部分等增強(qiáng)和部分高增強(qiáng)的概念，以真實(shí)反映腫瘤內(nèi)部血供豐富區(qū)域的增強(qiáng)情況。這可能是與以往研究相比，本研究中低增強(qiáng)灶占比偏低的原因。Liu等[5]在研究中根據(jù)病灶伴與不伴低增強(qiáng)區(qū)將高增強(qiáng)分為部分高增強(qiáng)和彌漫高增強(qiáng)，并發(fā)現(xiàn)相比于彌漫高增強(qiáng)，部分高增強(qiáng)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高。本研究結(jié)果顯示，高增強(qiáng)灶往往呈現(xiàn)開始增強(qiáng)時(shí)間早且開始消退時(shí)間晚，即呈“早到晚退”模式，而低增強(qiáng)灶往往呈現(xiàn)開始增強(qiáng)時(shí)間晚且開始消退時(shí)間早，即呈“晚到早退”模式。我們認(rèn)為“早到晚退”模式反映腫瘤持續(xù)的血流灌注，是血供豐富的表現(xiàn)。張艷等[19]研究認(rèn)為，瘤周不完整的高增強(qiáng)環(huán)是甲狀腺癌的特征。本研究中12.9%的PTC伴瘤周不完整高增強(qiáng)環(huán)，但是PTC增強(qiáng)強(qiáng)度與有無高增強(qiáng)環(huán)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

CEUS作為一種純血池顯像技術(shù)，其增強(qiáng)強(qiáng)度可反映腫瘤內(nèi)血供程度，而腫瘤血供豐富程度與其侵襲性密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，PTC造影增強(qiáng)強(qiáng)度與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間存在正相關(guān)性，表現(xiàn)為隨造影增強(qiáng)強(qiáng)度增加，患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)加大。Liu等[5]研究發(fā)現(xiàn)，PTC部分高增強(qiáng)預(yù)示頸部淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移。Hong等[3]研究提示，高增強(qiáng)及等增強(qiáng)PTC，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于低增強(qiáng)PTC。崔秋麗等[4]研究顯示，與低增強(qiáng)PTC相比，高及等增強(qiáng)PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及甲狀腺被膜侵犯發(fā)生率更高。周萍等[20]研究認(rèn)為，增強(qiáng)強(qiáng)度與頸部淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移無關(guān)。Liu等[6]研究發(fā)現(xiàn)，造影增強(qiáng)強(qiáng)度與是否發(fā)生被膜侵犯無關(guān)。研究結(jié)果差異可能在于這些研究聚焦于有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和/或有無被膜侵犯，而這并不能充分反映PTC的侵襲能力和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。本研究采用2015 ATA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)進(jìn)行PTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，可能更能反映PTC造影增強(qiáng)強(qiáng)度與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

本研究存在以下局限性：(1)為單中心研究，病例選擇可能存在選擇性偏倚，需要多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證；(2)納入病例數(shù)不夠大，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究；(3)作為初步研究，尚有許多問題待研究，如低增強(qiáng)灶中11.9%(10/84)呈現(xiàn)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，即乏血供病灶呈高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其背后原因須進(jìn)一步探討；(4)CEUS特征與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層的關(guān)系在PTMC中的表現(xiàn)尚需進(jìn)一步研究探討。

綜上，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PTC CEUS與腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)關(guān)系，“早到晚退”的高增強(qiáng)灶多呈高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而“晚到早退”的低增強(qiáng)灶多呈低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可為術(shù)前臨床決策提供幫助。