不同治療方式甲狀腺微小乳頭狀癌患者生活質(zhì)量的比較

蘭 雨，張明博，張 艷，宋 青，閻 琳，肖 靜，羅渝昆

1中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心超聲診斷科，北京100853 2南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)專業(yè)，天津 300071

甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)是最大徑≤1 cm的甲狀腺乳頭狀癌[1]，近年來在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率迅速增加。由于該病具有良好的預(yù)后及較長的生存期，10年生存率可達98%，故死亡專率尚未增加，僅為0.5/10萬[2]。在漫長的生存期內(nèi)，生活質(zhì)量成為甲狀腺癌幸存者主要關(guān)注的問題之一，最新的美國甲狀腺協(xié)會(American Thyroid Association，ATA)指南也提出臨床醫(yī)師在為PTMC患者制定臨床決策時應(yīng)考慮患者的長期生活質(zhì)量[3]。研究顯示，PTMC患者治療后生活質(zhì)量受損可長達20年，推測其原因可能是傳統(tǒng)治療方式，如甲狀腺激素的替代治療、碘消融治療及外科手術(shù)并發(fā)癥等對患者心理健康和社會功能帶來的負(fù)面影響[4-5]。

目前ATA指南推薦將甲狀腺腺葉切除術(shù)(hemithyroidectomy，HT)作為甲狀腺全切除術(shù)(total thyroidectomy，TT)和放射性碘殘余消融(radioactive iodine remnant ablation，RAI)治療低風(fēng)險PTMC的替代治療方法[3]。另有多項研究證實，超聲引導(dǎo)下熱消融(包括微波消融、射頻消融、激光消融等)作為一種微創(chuàng)治療方式，尤其是射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)在低風(fēng)險PTMC治療中具有良好的腫瘤體積縮小率、較低的復(fù)發(fā)率等治療效果[6-9]。研究表明，與創(chuàng)傷更小的治療方式相比，TT和RAI治療在預(yù)防疾病復(fù)發(fā)和降低死亡率方面并未獲得更大收益[10]，因此我們推測減少手術(shù)范圍可能會提高患者的生活質(zhì)量。既往有研究對比了HT和TT治療后的患者生活質(zhì)量[11]，但對于兩種開放手術(shù)與行RFA微創(chuàng)治療后患者生活質(zhì)量對比的研究還鮮有報道。本研究采用3份已被驗證的生活質(zhì)量問卷，比較了接受HT、TT或RFA治療的PTMC患者的術(shù)后生活質(zhì)量差異，以期為今后的臨床治療提供參考。

對象和方法

對象及分組2019年10月至12月在中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心超聲診斷科接受隨訪的149例PTMC治療后患者，其中，男22例，女127例，平均年齡(42.6±10.3)歲(21～64歲)。根據(jù)手術(shù)方式將其分為超聲引導(dǎo)下RFA組(n=80)、HT組(n=34)及TT組(n=35)。RFA組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)超聲檢出可疑惡性且最大徑≤1 cm的單發(fā)甲狀腺實性結(jié)節(jié)；(2)低風(fēng)險PTMC：無頸部淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移、無腺體外侵犯、無頸部放射史；(3)粗針穿刺活檢病理證實為非侵襲性組織亞型(除外高細(xì)胞亞型、鞋釘亞型、低分化亞型)；(4)有手術(shù)禁忌證或拒絕手術(shù)者；(5)術(shù)后1個月及以上。HT組及TT組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前超聲檢出可疑惡性且最大徑≤1 cm的單發(fā)甲狀腺實性結(jié)節(jié)；(2)無頸部淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移、無腺體外侵犯、無頸部放射史的低風(fēng)險PTMC；(3)手術(shù)病理證實為非侵襲性亞型及無其他侵襲特征；(4)術(shù)后1個月及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重原發(fā)病或其他癌癥，如心力衰竭、腎功能衰竭、肝功能衰竭、胃腸道惡性腫瘤或乳腺癌等；(2)精神疾病病史患者，如人格障礙、認(rèn)知障礙或器質(zhì)性腦病等；(3)不識字或不能理解調(diào)查問卷；(4)問卷數(shù)據(jù)缺失50%以上；(5)本院以外接受的開放手術(shù)或消融手術(shù)。

數(shù)據(jù)收集以口頭及書面方式向患者說明此次調(diào)查研究的目的，征得同意后，所有來院隨訪的經(jīng)開放手術(shù)或RFA治療后的PTMC患者均簽署知情同意書并填寫調(diào)查問卷，具體隨訪流程見圖1。本研究獲得中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(S2019-211-01)。

收集患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、婚姻狀況、教育程度、就業(yè)狀況、醫(yī)療費用和居住地等人口統(tǒng)計學(xué)特征，同時詢問患者補充甲狀腺素(L-thyroxine，LT4)、合并癥及甲狀腺癌家族史等臨床特征。

采用36條目簡明健康量表(short form 36-item health survey，SF-36)、甲狀腺癌特異性健康相關(guān)生活質(zhì)量量表(thyroid cancer specific health-related quality of life questionnaire，THYCA-QoL)及恐懼疾病進展簡化量表(fear of progression questionnaire-short form，F(xiàn)oP-Q-SF)評估患者的生活質(zhì)量。調(diào)查人員向患者說明填表方法，并輔助受訪者理解問卷，但不干預(yù)其對各問題的回答。收集問卷時研究人員檢查問卷是否寫錯或遺漏，并囑患者及時更正或補充。

SF-36：是評估個體生活質(zhì)量的通用工具[12]，已被驗證具有良好的信度和效度，總Cronbach’α為0.943[13]。包括軀體健康和精神健康兩部分。軀體健康包括4個維度，即生理功能(physical functioning，PF)、生理職能(role-physical，RP)、軀體疼痛(bodily pain，BP)及一般健康狀況(general health，GH)；精神健康同樣包括4個維度，分別是活力(vitality，VT)、社會功能(social functioning，SF)、情感職能(role-emotional，RE)及精神健康(mental health，MH)。以上維度可計算出兩項總分，分別代表軀體健康(physical component summary，PCS)和精神健康(mental component summary，MCS)。PCS=(RF+RP+BP+GH)/4；MCS=(VT+SF+RE+MH)/4；各維度分?jǐn)?shù)可進行轉(zhuǎn)換，PCS和MCS評分范圍都為0～100分，得分越高代表受訪者生活質(zhì)量越好。

PTMC：甲狀腺微小乳頭狀癌；RFA：射頻消融術(shù)PTMC：papillary thyroid microcarcinoma；RFA：radiofrequency ablation圖1 患者隨訪流程圖Fig 1 The flow chart of follow-up process

THYCA-QoL：目前唯一一個甲狀腺癌專用的生命質(zhì)量量表，已得到廣泛應(yīng)用[14-15]。2019年由劉潔等[16]人對其漢化，并證實具有較好的信度和效度，可作為中國甲狀腺癌患者生命質(zhì)量的測評工具。包括24個問題，概括為7個癥狀維度(神經(jīng)肌肉、聲音、注意力、交感神經(jīng)癥狀、喉嚨或口腔、心理和感官問題)和6個單一條目(瘢痕、感覺寒冷、手或腳刺痛感、體質(zhì)量增加、頭痛、性欲下降)。所有條目均分為4個等級，即沒有、有點、相當(dāng)、非常，記為1～4分。分值越高，表明患者對該癥狀的抱怨越多。

FoP-Q-SF：Mehnert等[17]于2006年在恐懼疾病進展量表(fear of progression questionnaire，F(xiàn)oP-Q)基礎(chǔ)上開發(fā)的一種由患者自行報告癥狀的單一維度簡化量表，共有12個條目，采用Likert 5級計分法，總分12～60分，得分越高表明患者對疾病進展的恐懼程度越高。本研究采用的中文版FoP-Q-SF經(jīng)吳奇云等[18]研究證實具有較高的信度和效度(Cronbach’α>0.8)，在癌癥患者的心理研究方面具有良好的適用性和可行性。

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示，計數(shù)資料以數(shù)量和百分比表示；采用方差分析或卡方檢驗比較3組患者人口學(xué)及臨床特征差異，以P<0.1為標(biāo)準(zhǔn)篩選出有統(tǒng)計學(xué)意義的變量；采用Kruskal-Wallis檢驗比較3組患者的生活質(zhì)量評分，對具有統(tǒng)計學(xué)差異的維度進行組間的兩兩比較，并通過Bonferroni校正法獲得調(diào)整后的P值。采用單因素線性回歸分析篩選出可能影響患者生活質(zhì)量的相關(guān)因素(以P<0.1為標(biāo)準(zhǔn)篩選出有統(tǒng)計學(xué)意義的變量)，再應(yīng)用多重線性回歸分析，控制混雜因素，進而分析由于治療方式不同而導(dǎo)致的生活質(zhì)量差異，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

3組患者一般資料的比較RFA組男性患者(χ2=6.860，P=0.032)及醫(yī)療自費患者的比例(χ2=29.207，P<0.001)明顯高于HT組和TT組，隨訪時間明顯短于HT組和TT組(F=17.451，P<0.001)，需要服用優(yōu)甲樂患者的比例明顯少于HT組和TT組(χ2=8.262，P=0.016)(表1)。3組患者在完成量表時，均尚未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或病灶局部復(fù)發(fā)。

表1 3組患者臨床特征及隨訪時間的比較Table 1 Comparison of clinical characteristics and follow-up duration of patients among 3 groups

生活質(zhì)量評估及其影響因素RFA組與HT組患者的生活質(zhì)量除在喉嚨/口腔(P=0.030)、體質(zhì)量增加(P=0.028)及性欲下降(P=0.001)方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義外，其他生活質(zhì)量參數(shù)評分方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；RFA組患者的PCS(P=0.006)、RP(P=0.003)、MCS(P=0.034)、SF(P=0.005)及RE維度評分(P=0.048)均明顯高于TT組，且對神經(jīng)肌肉(P=0.015)、喉嚨/口腔(P=0.034)、心理負(fù)擔(dān)(P=0.031)、瘢痕(P<0.001)及體質(zhì)量增加(P<0.001)癥狀的抱怨明顯較少；HT組的PCS(P=0.033)及RP維度(P=0.001)評分明顯高于TT組，瘢痕問題(P=0.003)及性欲下降(P=0.037)方面的抱怨明顯少于TT組(表2)。

表2 3組患者生活質(zhì)量的比較[M(Q1，Q3)]Table 2 Comparison of quality of life of patients among 3 groups [M(Q1，Q3)]

為控制混雜因素對患者生活質(zhì)量參數(shù)的影響，采用單因素線性回歸分析篩選出影響患者生活質(zhì)量的因素，結(jié)果顯示治療方式及性別可影響PTMC患者生活質(zhì)量多個維度的分值(表3)。

表3 影響甲狀腺微小乳頭狀癌患者治療后生活質(zhì)量的單因素分析Table 3 Univariate analysis of factors related to the life quality of papillary thyroid microcarcinoma patients

多重線性回歸模型結(jié)果顯示，SF-36量表中，去除性別因素的干擾后，治療方式是影響PCS維度及RP維度的因素，且RFA組及HT組患者的PCS(P=0.006，P=0.033)和RP(P=0.003，P=0.001)評分均顯著高于TT組，但RFA組及HT組之間在PCS(P=1.000)和RP(P=1.000)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。除此之外，在MCS、SF及情感職能方面RFA組患者評分明顯高于HT組患者(P=0.034，P=0.005，P=0.048)，但由治療方式不同引起評分不同的維度僅有MCS。THYCA-QoL量表中，去除性別因素的干擾后，TT組患者的瘢痕問題評分顯著高于HT組(P=0.003)及RFA組(P<0.001)，去除隨訪時間因素干擾后，RFA組患者體質(zhì)量增加的抱怨顯著低于HT組(P=0.028)及TT組(P<0.001)。FoP-Q-SF量表中，3組患者對疾病進展擔(dān)憂的評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2、4)。

討 論

生活質(zhì)量是指不同文化和價值體系中的個體對其目標(biāo)、期望、標(biāo)準(zhǔn)以及所關(guān)心的事情有關(guān)的生存狀況的主觀感受，包括個體軀體、心理、社會功能及物質(zhì)狀態(tài)4個方面。隨著醫(yī)學(xué)模式由生物醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，人們對健康的要求不再是簡單的沒有疾病和衰弱，而是在身體、精神及社會生活中均處于一種完好的狀態(tài)。因此近年來，生活質(zhì)量成為評價癌癥治療手段療效的重要指標(biāo)之一。

表4 調(diào)整混雜因素后治療方式對甲狀腺微小乳頭狀癌患者生活質(zhì)量的影響Table 4 The effect of treatment modalities on quality of life in patients with papillary thyroid microcarcinoma after adjusting for the confounding factors

目前對于預(yù)后較好的PTMC的治療方式一直存在爭議，從主動監(jiān)測到手術(shù)治療，至今尚未有明確的治療策略[3]。TT是PTMC經(jīng)典的治療手段，盡管能夠有效切除病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，預(yù)后相對良好，但術(shù)后患者頸部留下明顯瘢痕，尤其對美觀要求較高的女性患者造成較大的心理負(fù)擔(dān)，加之TT創(chuàng)傷較大，手術(shù)并發(fā)癥如喉返神經(jīng)損傷造成的聲音嘶啞，甲狀旁腺功能減低造成的骨質(zhì)疏松、出血等風(fēng)險顯著增加。HT能夠降低術(shù)后并發(fā)癥，避免終生激素替代治療，減少醫(yī)療費用。最新指南也推薦對于低分險PTMC可采取更保守的治療方案，如HT[3]。超聲引導(dǎo)下RFA已被多項研究證實在PTMC治療中具有良好的安全性及有效性[8，9]，作為一種微創(chuàng)治療，其具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、術(shù)后服藥率低等獨特優(yōu)勢。

目前關(guān)于各種治療方式對患者臨床結(jié)局的判斷大多仍以患者局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移為終點，本研究則以患者生活質(zhì)量為評價指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在SF-36量表中，RFA組、HT組及TT組間很多生活質(zhì)量評分存在差異。控制混雜因素干擾后，TT組相比于HT組和RFA組患者報告了更多關(guān)于PCS、RP方面的問題，與以往研究結(jié)果一致[19-20]。PCS和MCS分別代表患者的軀體功能和情感功能，而RP代表患者因情緒問題引起的日?；顒邮芟?，該結(jié)果表明TT組患者經(jīng)歷了更多治療不良反應(yīng)的影響，推測這可能由于手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的慢性虛弱所致。Rosato等[21]研究顯示，25%患者在TT術(shù)后出現(xiàn)慢性虛弱，并伴有頭痛、記憶喪失和心理問題，而HT患者術(shù)后沒有報告類似癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)，更大的創(chuàng)傷導(dǎo)致患者無論從生理機能還是心理接受上都需要更長時間的修復(fù)，甚至出現(xiàn)感知的恥辱感[22]。

在THYCA-QoL量表中，3組患者的瘢痕抱怨評分完全不同。鑒于PTMC預(yù)后較好且女性患者占大多數(shù)，因此美觀對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生較大影響。有研究報道頸部明顯的瘢痕可能導(dǎo)致部分患者產(chǎn)生自卑心理而有意避免正常的社交活動，甚至影響其正常工作和職業(yè)選擇[23]。超聲引導(dǎo)下RFA治療后患者頸部幾乎無任何瘢痕，因此其在改善患者美觀方面具有獨特的優(yōu)勢。另有TT組患者報告了更多體質(zhì)量增加的問題，這可能由于患者行TT術(shù)后甲狀腺激素水平不穩(wěn)定且有意減少日?；顒铀?。

以往研究表明，對于疾病進展的恐懼不僅是許多癌癥患者最重要的心理及軀體負(fù)擔(dān)，也是他們認(rèn)為自身心理社會需求中最未能得到滿足和關(guān)注的方面，過度的恐懼會降低患者對疾病治療的依從性及自信心，影響其生活質(zhì)量及社會功能[24-25]。本研究通過FoP-Q-SF量表對比不同治療方式患者對疾病進展的恐懼程度發(fā)現(xiàn)，3組患者并無差異，表明行HT或超聲引導(dǎo)下RFA的患者并不會因為選擇了局部治療的方式而更加擔(dān)心疾病的進展。因此我們可以認(rèn)為創(chuàng)傷更少的治療不會增加患者對于疾病進展的擔(dān)心和恐懼。

本研究結(jié)果表明，超聲引導(dǎo)下RFA在PTMC的治療中，無論在減少患者術(shù)后甲狀腺相關(guān)特異性癥狀(THYCA-QoL量表)還是在提升患者整體生活質(zhì)量(SF-36量表)方面均優(yōu)于開放性外科手術(shù)。因此在嚴(yán)格控制患者的治療適應(yīng)證情況下，RFA可成為PTMC治療的一種選擇。

本研究存在以下局限性：(1)納入樣本量有限，尤其是開放手術(shù)的患者較少；(2)隨訪時間不夠長，尚不能確定3種手術(shù)方式下患者長期的生活質(zhì)量差異；(3)由于手術(shù)費用及患者意愿不同，未將患者隨機分為3組，可能存在研究對象納入的選擇偏倚。今后需要大樣本且隨訪時間更長的隨機對照研究來探索不同治療方式下患者生活質(zhì)量差異。

綜上，目前治療PTMC的方案有多種選擇，不同治療方式存在不同的臨床收益、風(fēng)險及負(fù)擔(dān)，對患者生活質(zhì)量的影響也不盡相同，而RFA在提高患者生活質(zhì)量方面與傳統(tǒng)開放手術(shù)相比具有獨特優(yōu)勢。因此，臨床醫(yī)生在確定臨床決策時應(yīng)與患者充分溝通，為實現(xiàn)個體化治療，使患者獲得最大的臨床收益，可將RFA作為PTMC開放手術(shù)治療的替代選擇。