三陰性乳腺癌的超聲診斷現(xiàn)狀及進(jìn)展

羅渝昆

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心超聲診斷科，北京 100853

乳腺癌在全球女性惡性腫瘤中發(fā)病率居首位，約占所有惡性腫瘤的30%[1]，死亡率僅次于肺癌，居第2位，嚴(yán)重威脅著女性的生命健康。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和治療方式多元化，早期乳腺癌的死亡率大大降低。三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)均陰性的乳腺癌，在所有新診斷乳腺癌中約占15%～20%[2]，多發(fā)生于絕經(jīng)前年輕女性，40歲以下女性的TNBC歸因危險(xiǎn)度是50歲以上女性的2倍(OR：2.13；95%CI：1.34～3.39)[3]。哺乳期短、初潮早、懷孕年齡早等女性為高風(fēng)險(xiǎn)人群。TNBC具有高度異質(zhì)性和侵襲性，最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)不受激素的調(diào)控，導(dǎo)致癌細(xì)胞生物學(xué)惡性程度高，預(yù)后較其他類(lèi)型乳腺癌差，患者的中位總生存期約為13個(gè)月，即使手術(shù)，也常于術(shù)后3年內(nèi)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。因此，早期診斷及早期治療對(duì)患者的預(yù)后具有重要意義。TNBC是乳腺癌中的復(fù)雜類(lèi)型，由于早期影像特征酷似良性，且生長(zhǎng)迅速，發(fā)現(xiàn)時(shí)即中晚期，并且因缺乏有效的靶點(diǎn)，尚無(wú)針對(duì)性的治療，一直以來(lái)都是臨床上的難點(diǎn)問(wèn)題。

乳腺癌的發(fā)現(xiàn)主要依靠影像學(xué)檢查(X線(xiàn)、MRI、超聲、CT及核素、乳導(dǎo)管鏡、光學(xué)成像等)，其中，X線(xiàn)(鉬靶)、MRI及超聲是常用的3種手段。研究顯示：超聲對(duì)于TNBC的敏感性較高(92%～100%)，但其中21%～41%的TNBC因具有良性特征(邊界清楚、后方回聲增強(qiáng)等)而被誤診。在鉬靶圖上，TNBC常表現(xiàn)為腫塊，其中20%～24%的病灶邊界清楚，49%～100%沒(méi)有鈣化，因此，鉬靶診斷TNBC的敏感性較低，高達(dá)18%的TNBC在首次鉬靶檢查中難以發(fā)現(xiàn)。MRI對(duì)TNBC有很高的準(zhǔn)確性，與其他亞型的乳腺癌相比，TNBC的顯示及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值最高，表現(xiàn)為腫塊樣強(qiáng)化、邊緣光滑、環(huán)形強(qiáng)化(重要的惡性特征，見(jiàn)于76%～80%的TNBC)[1]。然而，在實(shí)際中鉬靶因具有放射性，對(duì)于哺乳、孕期女性不適用，致密型及小乳房效果差；MRI價(jià)格高、費(fèi)時(shí)長(zhǎng)，難以做到高效、普及性檢查；因此，靈活簡(jiǎn)便、無(wú)輻射、經(jīng)濟(jì)的超聲，仍是國(guó)內(nèi)臨床所需的一線(xiàn)篩查手段。近年來(lái)，隨著超聲儀器分辨率的提高及成像模式的多樣化，在乳腺顯像方面的探索不斷進(jìn)步。本文從不同顯像模式總結(jié)了超聲在TNBC診斷及治療中的作用。

TNBC的超聲影像特征

傳統(tǒng)二維超聲TNBC在病理上通常為高級(jí)別腫瘤，可表現(xiàn)為地圖樣壞死、推擠式浸潤(rùn)邊緣及間質(zhì)淋巴細(xì)胞反應(yīng)[4]。因此，常規(guī)二維灰階超聲通常采用腫塊大小、位置、邊界、邊緣、形態(tài)、內(nèi)部回聲、鈣化、后方回聲、側(cè)方聲影、血流情況及腋下淋巴結(jié)等指標(biāo)評(píng)估TNBC。需要與非TNBC及容易混淆的纖維腺瘤相鑒別。

腫塊大小及形態(tài)：因TNBC生長(zhǎng)迅速，腫瘤體積倍增時(shí)間明顯短于非TNBC(124 d比185 d，P=0.027)[5]，通常臨床發(fā)現(xiàn)早于影像檢查，或者發(fā)現(xiàn)于兩次檢查之間[6-7]。因此，以往研究發(fā)現(xiàn)，納入的TNBC常大于2 cm，與非TNBC有明顯差異。TNBC的形態(tài)多不規(guī)則，呈平行生長(zhǎng)，而非TNBC的縱橫比>1[8-9]。

邊界、邊緣：邊界清楚的乳腺癌多見(jiàn)于高級(jí)別TNBC[10]，21%～27%的TNBC腫塊邊界清楚[11-12]，邊緣呈小分葉狀，可能與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)快、較少誘發(fā)間質(zhì)反應(yīng)及推擠性浸潤(rùn)方式有關(guān)。Yang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，TNBC的微小分葉比ER(+)(2.0%)和HER2(+)的腫塊更多見(jiàn)。而非TNBC常邊界模糊、邊緣毛刺或蟹足樣，原因與腫瘤增殖率低有關(guān)，腫瘤細(xì)胞與宿主間有充分的相互作用，導(dǎo)致纖維化，而纖維化則使超聲波有反射和衰減，形成后方聲影。

內(nèi)部回聲：TNBC 因高度去分化、生長(zhǎng)迅速易導(dǎo)致壞死囊變，故內(nèi)部回聲不均勻，但在壞死范圍不夠大的情況下，常規(guī)灰階超聲常難以檢出；然而，因腫瘤倍增速度快[5]，內(nèi)部更容易顯示為較均勻的低回聲。非TNBC因瘤細(xì)胞浸潤(rùn)繼發(fā)周?chē)g質(zhì)反應(yīng)，纖維化明顯，內(nèi)部回聲多不均勻。

后方回聲：有研究者將腫瘤后方回聲詳細(xì)分為聲影、增強(qiáng)、無(wú)變化及混合回聲4類(lèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤后方聲影更常見(jiàn)于非TNBC、組織低級(jí)別及激素反應(yīng)至少1個(gè)陽(yáng)性反應(yīng)者。后方回聲增強(qiáng)在超聲檢查中通常是描述良性病變的特征，如囊腫、膿腫。而24%～41%的TNBC腫塊有后方回聲增強(qiáng)，其原因可能為腫瘤細(xì)胞緊密、反射界面少，或瘤體內(nèi)部可能有液化、壞死存在[14]。

鈣化：鈣化常因腫瘤壞死后鈣鹽沉積所致，在乳腺原位癌及浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中多見(jiàn)。以往研究顯示，鈣化的發(fā)生與HER2評(píng)分有關(guān)，HER2評(píng)為 2級(jí)的TNBC比0級(jí)和1級(jí)的鈣化發(fā)生率高[15]。由于超聲對(duì)微小鈣化(0.5 mm以下)不夠敏感，因此研究多采用鉬靶探討鈣化與TNBC的關(guān)系，結(jié)果顯示，TNBC少有鈣化或?yàn)榱夹遭}化，其發(fā)生率僅為 4.7%～29.0%。推測(cè)可能與TNBC亞型組的導(dǎo)管內(nèi)原位癌發(fā)生率低有關(guān)。Min等[16]研究發(fā)現(xiàn)，雄激素受體陽(yáng)性的TNBC常有導(dǎo)管內(nèi)原位癌成分，發(fā)生率明顯高于受體陰性組(59.8%比90.9%)，因此鈣化多見(jiàn)于雄激素受體陽(yáng)性的TNBC，與受體陰性組有明顯差異。而雄激素受體陽(yáng)性組Ki-67呈低表達(dá)，因此含鈣化者的增殖活躍程度相對(duì)偏低。

血流：腫瘤通過(guò)分泌血管上皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板源性上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子等多種血管活性物質(zhì)并作用于血管內(nèi)皮，導(dǎo)致新生血管的生成，提高腫瘤微血管密度，從而增加血流量，為腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)提供充足的氧分。因此，血供情況通常是腫瘤良惡性鑒別及惡性程度判定的一項(xiàng)重要指標(biāo)。有研究顯示，62%的TNBC有VEGF DNA過(guò)表達(dá)，TNBC中的VEGF表達(dá)明顯高于非TNBC者(8.2 pg/lg比2.7 pg/lg)，是 ER+PR+型乳腺癌的3倍[17]。VEGF、Ki-67的表達(dá)與TNBC腫塊直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TNM分期、組織學(xué)分級(jí)之間均具有相關(guān)性[18]。在常規(guī)超聲檢查中，TNBC 內(nèi)的血供較良性豐富，阻力指數(shù)(resistance index，RI)值明顯增高(推測(cè)由于腫瘤細(xì)胞與新生血管快速增殖使血管外細(xì)胞外間隙減小所致)，但與非TNBC無(wú)明顯差異[19]。VEGF相關(guān)的微細(xì)血流形態(tài)及功能顯像技術(shù)是否能用于鑒別TNBC尚待進(jìn)一步研究。

綜上，最大徑大于2 cm、邊界清楚、邊緣光整、小分葉、低回聲、后方回聲增強(qiáng)、微小鈣化是TNBC的常見(jiàn)超聲表現(xiàn)。但有部分TNBC的超聲惡性征象明顯，臨床上為深入探討TNBC侵襲性的機(jī)制，為治療提供靶點(diǎn)，TNBC被進(jìn)一步分為基底樣(basial-like，BL)1、BL2、免疫調(diào)節(jié)(immunomodulatory，IM)、間充質(zhì)(mesenchymal，M)、間充干細(xì)胞(mesenchymal stem-like，MSL)和Luminal激素受體(luminal androgen receptor，LAR)6 種亞型。研究發(fā)現(xiàn)，56%～85%的TNBC為基底型，相比而言，正常表型與激素受體陽(yáng)性預(yù)后相近，甚至更好。對(duì)超聲征象及鉬靶的相關(guān)性分析研究結(jié)果顯示，基底樣腫瘤在鉬靶圖上46.9%表現(xiàn)為微小分葉，39%為毛刺征；超聲顯示80%的腫塊最大徑大于2 cm，53.8%有邊緣成角及毛刺，僅1.5%伴有鈣化。而正常型中，73.9%的腫塊在鉬靶上可見(jiàn)微小分葉，超聲顯示的側(cè)方聲影也多見(jiàn)于正常型[20]。目前對(duì)于病理亞型，超聲尚不能準(zhǔn)確區(qū)分，但是與病理亞型的對(duì)照分析可幫助解釋圖像改變的原因，為臨床決策提供有用信息。

超聲造影超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)是一種新型的純血池顯像技術(shù)，能夠反映腫瘤內(nèi)新生微血管的密度及功能狀態(tài)，在全身多臟器疾病診斷中都得到廣泛應(yīng)用，近年來(lái)在乳腺良惡性腫瘤鑒別及微創(chuàng)消融術(shù)后評(píng)估方面發(fā)揮了重要作用，在TNBC與非TNBC的鑒別診斷中也有了相關(guān)研究結(jié)果。黃小莉等[25]研究表明，TNBC在CEUS后多表現(xiàn)為高增強(qiáng)，內(nèi)部強(qiáng)化不均勻，可有灌注缺損，可見(jiàn)穿支血管，邊緣以高增強(qiáng)為主，邊界清晰，形態(tài)規(guī)則或不規(guī)則，CEUS前后病灶無(wú)明顯增大。非TNBC在CEUS后多邊界不清晰，形態(tài)不規(guī)則，造影前后病灶明顯增大。從病理上看，TNBC 腫瘤供應(yīng)血管在結(jié)構(gòu)及功能上表現(xiàn)為血管迂曲、擴(kuò)張、血管壁通透性增加。TNBC 表現(xiàn)為高侵襲性，較非TNBC顯示出更高代謝灌注率[26]，但在CEUS圖像中兩組內(nèi)部增強(qiáng)程度的差異不大。有學(xué)者認(rèn)為，邊緣高增強(qiáng)與MRI上的邊緣性強(qiáng)化對(duì)應(yīng)是TNBC的特異指標(biāo)。因間質(zhì)反應(yīng)少于非TNBC，故TNBC增強(qiáng)范圍并無(wú)明顯增大，這也是一個(gè)鑒別特征。時(shí)間-強(qiáng)度曲線(xiàn)形態(tài)在兩組間無(wú)明顯差異，在定量診斷指標(biāo)方面目前尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)[25]。

TNBC新輔助化療效果的影像學(xué)評(píng)估

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是對(duì)局部晚期乳腺癌患者術(shù)前進(jìn)行的全身性輔助化療，以縮小腫瘤、有效清除淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移病灶，使手術(shù)切除甚至保留乳腺成為可能。Loo 等[27]研究顯示，TNBC在MRI上形態(tài)學(xué)主要表現(xiàn)為單發(fā)、腫塊樣病變，較容易測(cè)量 NAC前后殘留體積改變及觀察病理完全緩解率(pathological complete response，pCR)，故NAC后MRI測(cè)量殘存腫瘤大小與病理相關(guān)性好。而 ER+/HER-2-型在MRI上形態(tài)學(xué)往往較多表現(xiàn)為非腫塊樣病變，使得評(píng)估體積改變?cè)黾与y度，導(dǎo)致NAC后MRI測(cè)量殘存腫瘤大小與病理相關(guān)性較差。此外，抗血管生成治療的后期，由于腫瘤血管減少，影響造影劑攝取，所以此類(lèi)治療使用MRI評(píng)價(jià)的敏感度降低。

PET-CT是PET與CT兩種技術(shù)的組合，可反映人體內(nèi)病變的基因、分子、代謝及功能狀態(tài)。18F-FDG是最常用的示蹤劑，采用放射性核素標(biāo)記葡萄糖類(lèi)似物，顯示不同組織的糖代謝情況，在惡性腫瘤檢測(cè)、臨床分期及療效評(píng)價(jià)方面具有價(jià)值。18F-FDG PET-CT已廣泛應(yīng)用于原發(fā)性乳腺癌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的診斷[28]。目前大部分研究多采用最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)評(píng)價(jià)治療效果，治療前后選取腫瘤同一層面測(cè)得ΔSUVmax，該參數(shù)是評(píng)估乳腺癌代謝活動(dòng)的敏感性指標(biāo)，操作簡(jiǎn)單，重復(fù)性好，與Ki-67相關(guān)性好。研究顯示，TNBC腫塊的SUVmax明顯高于其他乳腺癌亞型，可幫助識(shí)別TNBC的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。缺點(diǎn)是 PET-CT對(duì)早期乳腺癌及腋窩淋巴結(jié)陰性者價(jià)值有限，存在一定的假陰性率與假陽(yáng)性率。對(duì)病理分級(jí)較低、腫瘤偏小(<5 mm)及原發(fā)灶代謝活性較低患者易出現(xiàn)假陰性。感染或炎癥時(shí)出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。此外，PET-CT檢查輻射劑量較大，價(jià)格昂貴，因此不是乳腺癌的首選及常用檢查方法。

在超聲領(lǐng)域，對(duì)TNBC治療后的隨訪(fǎng)也是一個(gè)重要內(nèi)容，主要評(píng)估腫塊大小及血流變化。Matsuda等[29]將感興趣區(qū)分別置于病灶和脂肪內(nèi)計(jì)算灰階像素值，定量分析NAC治療前后感興趣區(qū)內(nèi)回聲亮度的變化，結(jié)果顯示NAC前后病灶/脂肪的回聲比值之間有明顯差異。典型的pCR、NTBC腫塊在治療前表現(xiàn)為低回聲，治療后變?yōu)榈然芈?。在回聲改變方面，Banihashemi等[30]研究證實(shí)腫瘤細(xì)胞的凋亡會(huì)引起超聲背向散射增強(qiáng)。CEUS對(duì)于抗血管生成的治療檢測(cè)有效，可彌補(bǔ)MRI的不足，采用時(shí)間-強(qiáng)度曲線(xiàn)定量數(shù)據(jù)及曲線(xiàn)形態(tài)可較好地判斷治療效果。

既往研究也通過(guò)免疫組織化學(xué)及DNA表達(dá)檢測(cè)手段，將分子病理與超聲征象之間的相關(guān)性進(jìn)行了分析，以BRCA[31]、P53、Ki-67和VEGF較為常見(jiàn)，但多為陰性結(jié)果，尚無(wú)有意義的超聲特征可用于病理分型及預(yù)后預(yù)測(cè)。隨著病理機(jī)制的深入研究及治療經(jīng)驗(yàn)的積累，多模態(tài)超聲的相關(guān)評(píng)價(jià)體系將逐步完善，旨在早期識(shí)別TNBC，準(zhǔn)確評(píng)估、預(yù)測(cè)療效，為T(mén)NBC的診斷與治療提供有力支持。