食管癌患者術(shù)后發(fā)生低蛋白血癥的影響因素及其對臨床結(jié)局的影響

梁虹藝 1，黃雪峰 2，莫澤珣 3，徐曉玲 4，王冰 4，楊琰 4，袁進(jìn)

（中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 1.臨床藥學(xué)科；2.藥劑科；3.MICU，廣東廣州 510010；4.南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣東廣州 510515）

據(jù)2018年全球癌癥數(shù)據(jù)，食管癌病死率和新發(fā)病率分別位居全球第6位和第7位[1]。我國是食管癌高發(fā)國家，發(fā)病率排全球前五，遠(yuǎn)高于亞洲和世界平均水平[2-3]。早期食管癌患者內(nèi)鏡下切除可獲得根治，療效與外科手術(shù)相當(dāng)，患者5年生存率可達(dá)95%[4-5]。但手術(shù)后患者發(fā)生低蛋白血癥的比例較高。有研究報(bào)道，低蛋白血癥與食管癌術(shù)后發(fā)生肺部感染、吻合口瘺、傷口感染等并發(fā)癥密切相關(guān)。而對于食管癌術(shù)后患者是否補(bǔ)充、何時(shí)補(bǔ)充白蛋白尚存學(xué)術(shù)爭議，目前我國也尚未出臺人血白蛋白使用的相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R。本文通過分析我院近3年食管癌手術(shù)患者數(shù)據(jù)，以探討食管癌術(shù)后發(fā)生低蛋白血癥的高危因素及其對臨床結(jié)局的影響，進(jìn)而評價(jià)術(shù)后補(bǔ)充白蛋白使用的合理性。

1 資料與方法

1.1 研究材料

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)取2015年1月?2017年12月在南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院胸外科行食管癌手術(shù)切除的所有住院患者病歷共211例，篩選出手術(shù)前血清白蛋白（Alb）正常（40～55 g/L）的131例作為研究對象，將術(shù)后未檢驗(yàn)生化指標(biāo)的病歷剔除。所有患者均在全麻下行食管癌根治術(shù)，術(shù)后行抗感染、術(shù)前/術(shù)后營養(yǎng)支持及其他對癥治療。

1.2 研究方法

自行設(shè)計(jì)Excel表格記錄患者病歷數(shù)據(jù)，包括患者性別、年齡、BMI、住院天數(shù)、病程、住院費(fèi)用、手術(shù)名稱、手術(shù)時(shí)間、麻醉方式、出血量、輸血量、補(bǔ)液量、營養(yǎng)素用法用量、人血白蛋白用法用量、實(shí)驗(yàn)室檢查等。根據(jù)術(shù)后首次檢查的血清Alb值，將其分為研究組（Alb<35 g/L）和對照組（Alb≥35 g/L）。單因素分析兩組患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、圍術(shù)期指標(biāo)、營養(yǎng)支持情況，比較兩組患者住院時(shí)間、費(fèi)用、術(shù)后并發(fā)癥和感染發(fā)生率。

由于本研究是回顧性病例分析，論文不涉及患者隱私，豁免倫理審批。

1.3 低蛋白血癥

低蛋白血癥是多種原因所致的血清總蛋白質(zhì)減少特別是血清白蛋白的減少，本文所指低蛋白血癥是指血清白蛋白低于術(shù)前且絕對值<35 g/L[6]。

1.4 營養(yǎng)支持

本研究的營養(yǎng)支持指除正常飲食外，外源性輸注三大營養(yǎng)素，包括氨基酸、脂肪乳和葡萄糖。以1 g糖類物質(zhì)提供4 kcal、1 g脂肪乳提供9 kcal計(jì)算營養(yǎng)支持提供的熱量；以6.25 g氨基酸約提供1 g氮量計(jì)算營養(yǎng)支持提供的氮量；由于住院期間患者每日營養(yǎng)攝入量略有變化，故按日均營養(yǎng)攝入計(jì)算。

1.5 臨床結(jié)局

根據(jù)Dino等[7]發(fā)表的Ⅴ級并發(fā)癥分類系統(tǒng)，將Ⅱ級以上的并發(fā)癥列入臨床結(jié)局觀察。以患者平均住院時(shí)間、住院費(fèi)用、術(shù)后并發(fā)癥和術(shù)后感染例數(shù)為指標(biāo)，考察研究組和血清白蛋白對照組以上指標(biāo)的差異。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

運(yùn)用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間比較采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)（正態(tài)分布）及非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-WhitneyU檢驗(yàn)）（非正態(tài)分布），手術(shù)前后數(shù)據(jù)采用配對t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

131份患者中，剔除18例術(shù)后未檢驗(yàn)生化指標(biāo)者，其余113例納入統(tǒng)計(jì)分析。其中男95例（占84.1%），女18例（占15.9%）；年齡43～83歲，平均（59.2±8.2）歲。BMI最低10.8 kg/m2，最高29.4 kg/m2，平均（21.9±3.4）kg/m2；病程最短2 d，最長3年，平均（126.5±233.9）d。

2.2 術(shù)后低蛋白血癥情況

與術(shù)前相比，術(shù)后所有113例患者血清白蛋白均有所降低，由手術(shù)前的（43.66±2.76）g/L降至術(shù)后的（34.24±4.94）g/L,平均降低了（9.42±9.35）g/L，手術(shù)前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），其中64例發(fā)生術(shù)后低蛋白血癥（Alb<35 g/L），占56.64%。

2.3 影響術(shù)后低蛋白血癥因素

2.3.1 兩組患者一般資料 收集兩組性別、年齡、BMI、食管癌病程等一般資料，由表1可知，兩組患者一般資料對術(shù)后低蛋白血癥無顯著影響（P>0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information of patients between two groups(x±s)

2.3.2 術(shù)前實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)比較 由表2可知，研究組和對照組的術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)，除了腺苷脫氫酶檢測結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外（P<0.05），其余指標(biāo)檢測結(jié)果均無顯著性差異（P>0.05）。見表2。

表2 兩組患者術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢測數(shù)據(jù)對比Table 2 Comparison of preoperative data between two groups(x±s,n=113)

2.3.3 圍術(shù)期情況比較 由表3可知，食管癌患者的手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、出血量、輸血量、補(bǔ)液量對術(shù)后發(fā)生低蛋白血癥均無顯著性影響（P>0.05）。見表3。

表3 兩組患者圍術(shù)期指標(biāo)比較Table 3 Comparison of perioperative indicators between two groups(x±s)

2.3.4 兩組營養(yǎng)支持比較 由表4可知，兩組患者日均營養(yǎng)熱卡、總營養(yǎng)支持天數(shù)、術(shù)前營養(yǎng)支持患者數(shù)及術(shù)前營養(yǎng)天數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。見表4。

表4 兩組患者營養(yǎng)支持情況Table 4 Comparison of nutritional support between two groups(x±s)

2.4 兩組臨床結(jié)局比較

由表5可知，研究組患者的住院費(fèi)用顯著增加（P<0.05），住院天數(shù)差別不顯著。研究組術(shù)后感染率（20.31%vs6.12%）和并發(fā)癥（42.19%vs16.32%）發(fā)生率更高（P<0.05）。見表5。術(shù)后感染有肺部感染和傷口感染，研究組分別發(fā)生8例和5例，對照組分別發(fā)生2例和1例；術(shù)后并發(fā)癥有吻合口瘺、胸腔積液、呼吸困難、肋骨斷端出血、術(shù)后腦梗死、反流、胃創(chuàng)面出血7種，兩組發(fā)生例數(shù)分別為8、3、1、1、1、0、0例和2、1、0、0、0、1、1例。

表5 兩組患者臨床結(jié)局比較Table 5 Comparison of clinical outcomes between two groups

2.5 人血白蛋白使用分析

113例患者中，研究組和對照組分別有58例（90.63%）和44例（89.80%）補(bǔ)充了人血白蛋白，其中研究組出院時(shí)血清Alb較術(shù)后有顯著提高（P<0.001），但仍有41例（70.69%）未升至35 g/L以上；對照組仍有34例（77.27%）出院時(shí)未恢復(fù)至40 g/L以上。對照組出院時(shí)Alb較術(shù)后低，但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.450）。說明外源性補(bǔ)充人血白蛋白（H-Alb）注射液并不能快速糾正食管癌患者術(shù)后低蛋白血癥狀態(tài)。見表6。

表6 外源性補(bǔ)充人血白蛋白注射液患者血清白蛋白恢復(fù)情況Table 6 Recovery of serum albumin in patients after supplementation with human albumin injection(x±s,n=102)

3 討論

3.1 食管癌患者出現(xiàn)術(shù)后低蛋白血癥的高危因素分析

本研究發(fā)現(xiàn)，食管癌患者術(shù)后血清白蛋白濃度較術(shù)前平均降低了9.42 g/L，56.64%的患者出現(xiàn)術(shù)后低蛋白血癥，說明低蛋白血癥是食管癌患者術(shù)后常見現(xiàn)象。究其原因，可能有以下幾個(gè)方面[8-9]：①吸收減少：食管癌患者多存在吞咽困難、食欲不振、持續(xù)胃腸減壓、術(shù)后禁食等導(dǎo)致外源性蛋白質(zhì)攝入不足。②合成減少：術(shù)后機(jī)體處于高應(yīng)激狀態(tài)，肝臟合成急性時(shí)相蛋白質(zhì)增多，而血清白蛋白、各種球蛋白等合成急劇減少。③分解增加：術(shù)后機(jī)體處于高分解狀態(tài)，通過加速蛋白質(zhì)分解來釋放氨基酸獲得能量，造成機(jī)體持續(xù)的負(fù)氮平衡。④丟失增加：食管癌根治術(shù)創(chuàng)面大，胸腔滲液增多，導(dǎo)致機(jī)體大量血清蛋白質(zhì)丟失。

由結(jié)果可知，研究組患者術(shù)前腺苷脫氨酶水平較對照組有顯著性升高，提示患者的肝臟儲(chǔ)備合成功能可能降低；研究組患者失血量更多，直接導(dǎo)致血清白蛋白丟失量大。另外手術(shù)應(yīng)激引起的大量炎癥因子釋放，激活機(jī)體炎癥反應(yīng)，微血管內(nèi)皮間隙在炎癥介質(zhì)的作用下開放，致使微血管白蛋白滲漏，產(chǎn)生全身毛細(xì)血管滲漏綜合征，部分白蛋白滲漏到組織間隙中。高血壓和糖尿病患者血管內(nèi)皮損傷，血管通透性增加，當(dāng)合并食管癌手術(shù)創(chuàng)傷，加劇毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，更易引起毛細(xì)血管滲漏，從而導(dǎo)致低蛋白血癥[10]。但以上因素由于絕大多數(shù)患者術(shù)后未監(jiān)測炎癥因子，本研究并未考察，后續(xù)可開展此類研究。

3.2 低蛋白血癥對食管癌術(shù)后并發(fā)癥的影響

有研究表明，低蛋白血癥被認(rèn)為與全身術(shù)后炎癥反應(yīng)和預(yù)后不良[11]、住院時(shí)間長短及病死率密切相關(guān)[12]。但2015年發(fā)表的一篇綜述[13]卻指出該結(jié)論存有爭議，即也有研究顯示這些并發(fā)癥與低蛋白血癥無相關(guān)性，而與患者的C反應(yīng)蛋白（CRP）、吸煙、病程、營養(yǎng)不良和低T細(xì)胞水平相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，低蛋白血癥患者術(shù)后并發(fā)癥如肺部并發(fā)癥、傷口感染、吻合口瘺等發(fā)生率較高，可能的原因如下：①肺部并發(fā)癥：食管癌術(shù)后低蛋白血癥患者肌肉和脂肪大量消耗導(dǎo)致肌肉萎縮，呼吸肌萎縮削弱了通氣和換氣功能，易出現(xiàn)肺部并發(fā)癥[14]。長期低蛋白可影響肺組織的修復(fù)，加重胸、腹水的發(fā)生，且由于缺乏必需氨基酸和必需脂肪酸，機(jī)體免疫功能低下，發(fā)生肺部感染機(jī)會(huì)增多。有研究顯示，低蛋白血癥是食管癌術(shù)后肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。本研究得出一致結(jié)果，術(shù)后研究組（低蛋白血癥）患者的肺部并發(fā)癥（肺部感染、胸腔積液、呼吸困難）發(fā)生率較對照組高。②傷口感染：蛋白質(zhì)是促進(jìn)術(shù)后傷口愈合的重要基礎(chǔ)物質(zhì)。由于營養(yǎng)不良導(dǎo)致蛋白質(zhì)缺乏，造成傷口愈合延遲，也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降；同時(shí)，低蛋白血癥使局部組織水腫，不利于傷口愈合，易造成傷口感染[16]。本研究結(jié)果顯示，食管癌術(shù)后研究組較對照組切口感染率增加。③吻合口瘺：吻合口瘺是食管癌術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥，病死率大于50%[17]，發(fā)生率約為5.1%～9.2%[17-18]。研究顯示，低蛋白血癥為食管癌術(shù)后并發(fā)吻合口瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18-19]。術(shù)后低蛋白血癥導(dǎo)致機(jī)體修復(fù)能力降低，影響吻合口的愈合；同時(shí)還能降低機(jī)體的抗感染能力，吻合口處易形成感染灶，引起局部的炎癥、水腫。另外，低蛋白血癥時(shí)，血漿膠體滲透壓降低，可以引起食管壁水腫，壓迫食管壁靜脈，導(dǎo)致血液回流障礙，嚴(yán)重者甚至壓迫食管壁動(dòng)脈造成吻合口供血不足，不但影響吻合口的愈合還易造成吻合口處缺血壞死而發(fā)生吻合口瘺[16]。本研究結(jié)果顯示，食管癌術(shù)后研究組吻合口瘺的發(fā)生率高于對照組?？梢?，低蛋白血癥更易發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，低白蛋白水平是食管癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。

3.3 外源性補(bǔ)充人血白蛋白的合理性評價(jià)

對于術(shù)后低蛋白血癥患者，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，靜脈輸注人血白蛋白可提高或維持血漿膠體滲透壓，減少術(shù)后組織水腫，促進(jìn)傷口愈合，所以臨床上習(xí)慣使用人血白蛋白來糾正。但本研究結(jié)果顯示，術(shù)后補(bǔ)充白蛋白僅僅是提高了白蛋白的數(shù)值（P<0.05），提高率僅為29.31%，并不能從根本上改善由于氮供應(yīng)不足所致各個(gè)組織器官蛋白質(zhì)合成不足的問題。這與早期相關(guān)研究結(jié)果一致：輸注白蛋白并沒有改善患者原發(fā)病的治療效果和減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，其作用僅僅是提高血清白蛋白的含量這一表觀參數(shù)，對于糾正低白蛋白血癥或改善臨床結(jié)果均無益處[21-22]。從本研究的結(jié)果看，外源性補(bǔ)充白蛋白并未在一定程度上改善患者的病情，降低患者低蛋白血癥的發(fā)生率。

2010年美國醫(yī)院聯(lián)合會(huì)（UHC）修訂了《人血白蛋白使用指導(dǎo)原則》（2005版），基于臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評價(jià)顯示，由于腫瘤等原因?qū)е碌鞍缀铣刹蛔?、代謝過度等引起的低蛋白血癥，依靠補(bǔ)充人血白蛋白并不能使患者獲益[23]。究其原因，可能是由于外科手術(shù)患者術(shù)后早期的低蛋白血癥并非全是營養(yǎng)不良或蛋白質(zhì)分解所導(dǎo)致，根本原因可能是熱卡和氮的攝入不足[24]。而本研究的熱氮比也顯示熱量和氮配比不合理。要改善外科患者術(shù)后高分解代謝、負(fù)氮平衡和低蛋白血癥，應(yīng)該從根本上解決營養(yǎng)不良的問題，提供合適的能量和營養(yǎng)底物。研究顯示，對于食管癌術(shù)后患者，氨基酸注射液可直接提供給機(jī)體必需和非必需氨基酸，靜脈補(bǔ)充氨基酸能有效提高患者血清白蛋白水平，是用于營養(yǎng)控制的有效方法[25]。但需注意，輸注氨基酸需有足夠的熱量支持，避免氨基酸被當(dāng)作能源物質(zhì)而消耗。另外，由于白蛋白所含的氨基酸中缺乏如色氨酸和異亮氨酸等人體必需氨基酸，對于白蛋白含量正常的患者再外源性補(bǔ)充白蛋白不僅無益，還可抑制機(jī)體自身白蛋白的合成，加速其分解，并可出現(xiàn)循環(huán)負(fù)荷過重、血鈉增高等副作用[26]。本研究中對照組也有89.80%的患者補(bǔ)充外源性白蛋白，這不僅加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也未使患者獲益。美國大學(xué)醫(yī)院聯(lián)合會(huì)（the University Hospital Consortium，UHC）制定的關(guān)于“人血白蛋白、非蛋白膠體溶液和晶體溶液的使用指南[27]推薦人血白蛋白僅用于血清白蛋白水平極低（<15 g/L）的危重患者，若血清白蛋白水平在15～20 g/L，應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況制定治療方案。

3.4 本研究的局限性

本研究的局限性包括（1）為回顧性研究，資料收集不全。如患者術(shù)前合并癥（高血壓、糖尿病、COPD等慢性基礎(chǔ)?。?，及術(shù)前/術(shù)后的PCT、CRP及細(xì)胞因子水平等。如最新META分析表明較高的術(shù)前C反應(yīng)蛋白/白蛋白比是食管癌患者的不良預(yù)后因素[29]；（2）未追蹤并發(fā)癥患者的生存率及生活質(zhì)量；（3）營養(yǎng)支持不規(guī)范，包括營養(yǎng)素配比、療程、途徑等；（4）納入患者樣本量偏少，無法再對亞組進(jìn)行干預(yù)研究，如研究組補(bǔ)充和未補(bǔ)充白蛋白的臨床結(jié)局對比等。

綜上所述，食管癌患者術(shù)后易發(fā)生低蛋白血癥，對臨床結(jié)局有不良影響，如住院費(fèi)用顯著增加、術(shù)后并發(fā)癥和術(shù)后感染率更高。術(shù)后外源性補(bǔ)充人血白蛋白并不能快速糾正低蛋白血癥。