早期應(yīng)用PCSK-9抑制劑對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死罪犯血管自發(fā)再通患者的療效分析

王 同, 王豐云, 宿東升, 朱銀川, 張倩倩, 黃 鑫, 湯建民

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 河南 鄭州, 450014)

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)可迅速引起心肌損傷而導(dǎo)致患者死亡，目前最有效的治療手段是通過急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)開通罪犯血管[1]。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)與冠心病的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)，降低LDL-C水平可改善冠心病患者預(yù)后。他汀類藥物可有效降低LDL-C水平，但仍有部分患者應(yīng)用他汀類藥物治療后血脂水平無法達(dá)標(biāo)，尤其在患有家族性高膽固醇血癥患者中更為明顯[2]。最近，關(guān)于原蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌-kexin 9型抑制劑(PCSK-9抑制劑)的心血管結(jié)局研究(FOURIER)試驗(yàn)[3]表明，依洛尤單抗(PCSK-9單克隆抗體)可以在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低STEMI患者LDL-C水平約59%, 并且可以顯著降低不良心血管事件發(fā)生率。相關(guān)研究[4]顯示，約20%的STEMI患者行冠狀動(dòng)脈造影時(shí)出現(xiàn)罪犯血管心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)分級(jí)不為0級(jí)，這種現(xiàn)象稱為罪犯血管自發(fā)性再通(SR)。研究[5]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生SR的STEMI患者近期及遠(yuǎn)期預(yù)后往往較好。本研究探討入院早期應(yīng)用PCSK-9抑制劑對(duì)發(fā)生SR的STEMI患者血流恢復(fù)及臨床預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1—6月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的急診行PCI的STEMI患者124例，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診罪犯血管已經(jīng)再通，且殘余狹窄>70%。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 根據(jù)《2019年中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南》[6]確診為STEMI的患者。② 梗死相關(guān)動(dòng)脈SR評(píng)估[7]為冠狀動(dòng)脈造影TIMI血流分級(jí)1～3級(jí)的患者。TIMI 0級(jí): 血管完全閉塞，閉塞處遠(yuǎn)端血管無前向血流充盈; 1級(jí): 對(duì)比劑部分通過閉塞部位，梗死區(qū)供血冠狀動(dòng)脈充盈不完全; 2級(jí): 部分再灌注或?qū)Ρ葎┠芡耆溆跔顒?dòng)脈遠(yuǎn)端，但對(duì)比劑進(jìn)入和清除的速度均較正常冠狀動(dòng)脈慢; 3級(jí): 完全再灌注，對(duì)比劑在冠狀動(dòng)脈內(nèi)能迅速充盈和排空。③ 發(fā)病時(shí)間<12 h。④ 年齡>18歲。⑤ 所有患者均同意在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上加用依洛尤單抗。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 嚴(yán)重肝、腎功能不全者; ② 有慢性心力衰竭及心肌疾病病史者; ③ 合并惡性腫瘤，嚴(yán)重急性、慢性感染以及甲狀腺功能不全者; ④ 合并心源性休克者; ⑤ 對(duì)他汀類藥物和PCSK-9抑制劑過敏者。本研究獲得鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意。

1.2 方法

在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上，根據(jù)入院早期是否應(yīng)用PCSK-9抑制劑將患者分為依洛尤單抗組(n=70)和對(duì)照組(n=54)。依洛尤單抗組患者入院當(dāng)天立即給予依洛尤單抗皮下注射140 mg, 此后不再應(yīng)用; 對(duì)照組不采用依洛尤單抗。治療期間，密切監(jiān)測(cè)患者心電圖變化，維持患者生命體征。經(jīng)皮穿刺動(dòng)脈成功后給予肝素70～100 IU/kg, 手術(shù)開始后追加肝素100 IU/kg, 手術(shù)時(shí)間每延長1 h, 肝素用量增加1 000 IU。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果, STEMI患者發(fā)生SR且罪犯血管殘余狹窄>70%時(shí)，需要急診行PCI治療。急診僅處理罪犯血管，所有患者均應(yīng)用藥物涂層支架。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

① 收集患者基本資料，包括性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、空腹血糖、糖化血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、肝功能、腎功能、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇、超敏C反應(yīng)蛋白、左室射血分?jǐn)?shù)、N端腦鈉肽前體、住院時(shí)間，以及阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷/替格瑞洛、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)類藥物、鈣通道阻滯劑、他汀類藥物的使用情況等?；颊呷朐寒?dāng)天抽取靜脈血液樣本，由鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科統(tǒng)一進(jìn)行檢測(cè)。② 冠狀動(dòng)脈造影及介入情況，包括心功能分級(jí)(Killip分級(jí))、心肌梗死部位、罪犯血管、Syntax評(píng)分、完全血運(yùn)重建比率、術(shù)前TIMI血流情況、術(shù)后TIMI 3級(jí)血流情況。③ 術(shù)后6個(gè)月，采用超聲心動(dòng)圖測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)以評(píng)估患者心臟功能，通過門診或電話方式對(duì)出院患者進(jìn)行隨訪，統(tǒng)計(jì)患者出院6個(gè)月內(nèi)主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率。MACE包括急性心肌梗死、惡性心律失常、心力衰竭、復(fù)發(fā)心絞痛、心源性死亡。④ 統(tǒng)計(jì)臨床主要不良反應(yīng)事件，包括注射部位反應(yīng)、神經(jīng)認(rèn)知事件、新發(fā)糖尿病、肌痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2組患者性別分布、吸煙比率、高血壓史、糖尿病史、年齡、空腹血糖、糖化血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、肝功能、腎功能、血脂、心功能Killip分級(jí)、心肌梗死部位、罪犯血管、術(shù)前TIMI 1級(jí)和2級(jí)血流、Syntax評(píng)分、完全血運(yùn)重建比率、PCI成功率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。依洛尤單抗組患者的平均住院時(shí)間、LDL-C、N端腦鈉肽前體、術(shù)前及術(shù)后超敏C反應(yīng)蛋白水平低于對(duì)照組，左室射血分?jǐn)?shù)、術(shù)前及術(shù)后TIMI 3級(jí)血流比率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組入院前使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷/替格瑞洛、β受體阻滯劑、ACEI/ARB類藥物、鈣通道阻滯劑、各種劑量他汀類藥物的患者比率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。依洛尤單抗組隨訪6個(gè)月內(nèi)MACE發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者隨訪6個(gè)月內(nèi)臨床主要不良反應(yīng)事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1-1、1-2。

表1-1 2組臨床資料比較

表1-2 2組臨床資料比較

3 討 論

相關(guān)研究[8]表明, LDL-C水平每降低1 mmol/L可使MACE發(fā)生率降低20%, 全因死亡率降低10%。目前，他汀類藥物是降脂治療的主要藥物，很多患者在原有他汀類藥物劑量基礎(chǔ)上加倍應(yīng)用，但LDL-C降低的獲益率僅為6%, 部分患者甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能損害、肌痛、血脂不達(dá)標(biāo)等情況[9]。相關(guān)研究[5]顯示，對(duì)于罪犯血管發(fā)生SR的STEMI患者，其近期和遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)于罪犯血管完全閉塞者。目前，指南[10]推薦患有急性冠脈綜合征的患者在住院期間應(yīng)盡早應(yīng)用他汀類藥物治療，但應(yīng)用他汀類藥物治療后仍有很多患者的LDL-C水平未達(dá)到目標(biāo)值。

PCSK-9是前蛋白酶轉(zhuǎn)化酶家族蛋白酶K亞家族的第9個(gè)成員，主要在人體腎臟、肝臟、小腸中表達(dá)。PCSK-9作為一種分泌型絲氨酸蛋白酶，可以與細(xì)胞外區(qū)域的LDL受體結(jié)合，并迅速降解LDL受體靶向溶酶體。因此, PCSK-9可以在細(xì)胞表面干擾并阻止LDL受體的再循環(huán)，從而大大減弱清除LDL的能力[11]。所以，依洛尤單抗是一種快速且有效的降低LDL-C的藥物[12]。研究[13]表明，在治療高膽固醇血癥患者時(shí)，與依折麥布相比，依洛尤單抗降低LDL-C的效果更強(qiáng)，且不良反應(yīng)較少。研究[14]顯示，在中、高劑量他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上，與依折麥布或安慰劑相比，依洛尤單抗能夠進(jìn)一步降低STEMI患者的LDL-C水平。研究[15]發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死會(huì)導(dǎo)致血漿PCSK-9水平進(jìn)一步升高，急性心?；颊呤褂肞CSK-9抑制劑后, PCSK-9酶最早在4～8 h失活，這為STEMI早期應(yīng)用PCSK-9抑制劑提供了有力的證據(jù)。本研究結(jié)果顯示，依洛尤單抗組LDL-C、術(shù)前及術(shù)后超敏C反應(yīng)蛋白水平顯著低于對(duì)照組，提示依洛尤單抗可能有減輕粥樣硬化斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)的作用。FOURIER試驗(yàn)[16-17]顯示，依洛尤單抗不僅能迅速降低LDL-C, 而且能降低炎癥因子水平，減輕斑塊炎癥負(fù)荷，改變易損斑塊的進(jìn)展，起到穩(wěn)定斑塊的作用，從而顯著降低了急性心肌梗死患者M(jìn)ACE發(fā)生率。CHENG J M等[18]認(rèn)為血清PCSK-9可通過增強(qiáng)炎癥應(yīng)答效應(yīng)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展。依洛尤單抗可降低心血管疾病如心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并已將依洛尤單抗納入治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病指南[19]。

本研究結(jié)果顯示, PCSK-9抑制劑不影響手術(shù)成功率，但能改善PCI術(shù)前及術(shù)后血流狀況，縮短術(shù)后住院時(shí)間; 心臟彩超結(jié)果提示，入院早期應(yīng)用PCSK-9抑制劑能改善左室射血分?jǐn)?shù)，促進(jìn)心功能的恢復(fù); 隨訪結(jié)果顯示，入院早期應(yīng)用PCSK-9抑制劑能減少術(shù)后早期及晚期心絞痛和心力衰竭的發(fā)生。目前, PCSK-9抑制劑的主要不良反應(yīng)是神經(jīng)認(rèn)知事件、新發(fā)糖尿病，尤其是聯(lián)合其他藥物如他汀類藥物、β受體阻斷劑等時(shí)，不良反應(yīng)可能會(huì)增多[13]。本研究隨訪6個(gè)月時(shí)，依洛尤單抗組患者臨床主要不良反應(yīng)事件的發(fā)生率較低。除了強(qiáng)效的降低LDL-C作用外，入院早期應(yīng)用PCSK-9抑制劑的優(yōu)勢(shì)有: ① 調(diào)節(jié)脂蛋白代謝，減輕冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥反應(yīng); ② 降低血小板反應(yīng)性，減少血小板活化，通過減輕血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡而減少微血栓形成; ③ 加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊消退[20-21]。本研究的不足有: ① 本研究為單中心、回顧性研究，樣本量小，隨訪時(shí)間較短，得出的結(jié)果會(huì)有一定偏差; ② 未發(fā)生SA患者沒有進(jìn)一步分析研究。

綜上所述，目前指南多采用“升級(jí)策略”來降低LDL-C水平，早期LDL-C水平達(dá)標(biāo)或許對(duì)患者的預(yù)后更好。對(duì)于罪犯血管SR的STEMI患者，在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上，入院早期應(yīng)用PCSK-9抑制劑能提高心肌再灌注量，改善心臟功能及患者預(yù)后。PCSK-9抑制劑作為一種新型強(qiáng)效降脂藥物，可有效治療依從性差、血脂難以達(dá)標(biāo)的STEMI患者。