疏利少陽(yáng)方治療難治性抑郁癥的療效

韓慶林, 蘆文娟, 李書迪

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 心理科, 河北 滄州, 061001)

抑郁癥是一種以情緒低落、悲觀易怒、興趣喪失、思維遲緩等為主要臨床表現(xiàn)的精神障礙性疾病，嚴(yán)重者常伴有自殺、自殘的傾向，對(duì)家庭及社會(huì)有嚴(yán)重負(fù)面影響[1]。調(diào)查[2-3]發(fā)現(xiàn)，全球不同國(guó)家的抑郁癥患病率約為10%～15%, 隨著社會(huì)的進(jìn)步和生活壓力的不斷增加，抑郁癥的發(fā)病率逐年上升。目前，臨床抑郁癥的治療多以口服西藥為主，如三環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶及選擇性5-HT再攝取抑制劑等，對(duì)大多數(shù)抑郁癥患者均表現(xiàn)出一定治療效果，但不良反應(yīng)多且起效緩慢[4]。近年來，越來越多的新型抗抑郁藥相繼問世，但仍有部分難治性抑郁癥患者對(duì)于現(xiàn)有的抗抑郁藥物表現(xiàn)為治療無效或療效不完全[5]。中醫(yī)藥以調(diào)理陰陽(yáng)氣血和臟腑功能為治療原則，加之不良反應(yīng)少、安全性高，在臨床抑郁癥的治療方面表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[6]。本研究選取80例難治性抑郁癥患者為研究對(duì)象，觀察疏利少陽(yáng)方治療難治性抑郁癥患者的臨床效果及對(duì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月—2020年6月在河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心理門診治療的難治性抑郁癥患者80例為研究對(duì)象，利用隨機(jī)數(shù)表法抽取樣本，并將患者分為觀察組與對(duì)照組，每組40例。觀察組男23例，女17例，年齡22～70歲，平均(38.6±5.4)歲，病程4～49個(gè)月，平均(9.84±4.62)個(gè)月; 對(duì)照組男21例，女19例，年齡24～69歲，平均(37.16±6.25)歲，病程3～53個(gè)月，平均(10.63±5.43)個(gè)月。80例患者均按照研究方案完成相關(guān)治療和檢查，無脫落、中止病例，患者臨床資料均完整, 2組患者性別、年齡、病程等一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。西醫(yī)診斷參照《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)第三版》中抑郁發(fā)作的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]中郁病的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，具體表現(xiàn)為精神不振、憂郁煩躁、胸悶脅脹、易哭易怒、失眠夢(mèng)多、不思飲食等。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 年齡20～70歲者; ③ 漢密頓抑郁量表17項(xiàng)版本(HAMD-17)評(píng)分≥20分，確診為難治性抑郁癥者; ④ 患者病程≥3個(gè)月者; ⑤ 患者及家屬對(duì)本研究均已知情，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 入院近1個(gè)月內(nèi)曾服用過促腎上腺皮質(zhì)激素類或單胺氧化酶抑制劑等抗抑郁藥物者; ② 有嚴(yán)重自殺傾向者; ③ 合并腦器質(zhì)性病變、癲癇或?yàn)E用藥物者; ④ 合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能損傷，惡性腫瘤及多系統(tǒng)原發(fā)病者; ⑤ 妊娠或哺乳期婦女; ⑥ 依從性差，無法按醫(yī)囑服藥者; ⑦ 對(duì)本研究藥物無法耐受者。

1.2 方法

對(duì)照組給予鹽酸帕羅西汀片(中美天津史克制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950043)口服，初始劑量20 mg/d, 晨起頓服, 2周后根據(jù)患者情況適量增減藥量, 2周均連續(xù)治療8周。觀察組在口服鹽酸帕羅西汀片基礎(chǔ)上加用疏利少陽(yáng)方口服治療，組方: 柴胡30 g, 當(dāng)歸15 g, 白芍15 g, 黃芩15 g, 半夏15 g, 茯苓15 g, 郁金15 g, 百合15 g, 合歡花15 g, 炙甘草15 g, 生姜12 g, 大棗12 g, 以上藥物為1劑，水煎服后分早晚服用，每次約150 mL, 共連續(xù)服用8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)證候積分療效評(píng)定: 參照《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]制定的中醫(yī)證候評(píng)分表分別對(duì)患者治療前后各項(xiàng)中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分，包含精神抑郁、神志不安、善思多慮、胸悶脅脹、煩躁易怒、悲憂善哭、失眠多夢(mèng)等評(píng)分項(xiàng)目，按照無、輕、中、重將每個(gè)證候分別記為0、2、4、6分，中醫(yī)證候積分為各個(gè)證候評(píng)分之和。中醫(yī)療效判定: ① 臨床痊愈為臨床癥狀完全消失，中醫(yī)證候積分降低>95%; ② 顯著改善為臨床癥狀明顯改善，中醫(yī)證候積分降低70%～95%; ③ 有效改善為臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分降低25%～70%; ④ 無效: 臨床癥狀未見改善或加重，中醫(yī)證候積分降低<25%。臨床總有效率=(臨床痊愈+顯著改善+有效改善)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 漢密爾頓抑郁、焦慮量表評(píng)分: 采用漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版本(HAMD-17)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)分別對(duì)患者治療前后的抑郁、焦慮程度進(jìn)行評(píng)分，分值越高代表癥狀越嚴(yán)重。

1.3.3 SCL-90癥狀自評(píng)量表評(píng)分: 采用癥狀自評(píng)量表(SCL-90)對(duì)患者治療前后的心理狀況進(jìn)行評(píng)估，該量表涉及思維、情感、意識(shí)、行為、生活習(xí)慣、飲食睡眠等多個(gè)維度，共90個(gè)條目，采用5級(jí)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)定(0分為無癥狀, 1分為輕度, 2分為中度, 3分為重度, 4分為極重度)，分值越高代表心理問題越嚴(yán)重。

1.3.4 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè): 治療前后分別采集患者空腹靜脈血5 mL, 送至檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測(cè)，分別對(duì)患者血清/血漿中5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、神經(jīng)肽Y(NPY)、P物質(zhì)(SP)等神經(jīng)遞質(zhì)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)及BDNF亞型mBDNF、BDNF前體(proBDNF)、BDNF酪氨酸激酶受體B(TrkB)水平進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA), 其中NPY采用競(jìng)爭(zhēng)ELISA法檢測(cè)，其余指標(biāo)均采用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自Gene Tex公司。

1.3.5 不良反應(yīng): 常規(guī)監(jiān)測(cè)患者治療期間血尿常規(guī)，肝、腎功能、心電圖等，記錄治療期間不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組中醫(yī)證候積分比較

2組鹽酸帕羅西汀口服劑量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前，觀察組中醫(yī)證候積分為(28.32±5.06)分，對(duì)照組為(27.55±4.73)分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組中醫(yī)證候積分為(13.47±1.76)分，對(duì)照組為(17.20±2.12)分，均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組臨床療效比較

治療后，觀察組臨床痊愈11例，顯著改善17例，有效改善9例，無效3例; 對(duì)照組臨床痊愈5例，顯著改善12例，有效改善13例，無效10例。觀察組臨床總有效率為92.50%, 高于對(duì)照組的75.00%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 2組HAMD-17、HAMA和SCL-90量表評(píng)分比較

治療前, 2組HAMD-17、HAMA和SCL-90量表評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后, 2組以上量表評(píng)分均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組治療前后HAMD-17、HAMA和SCL-90量表評(píng)分比較 分

2.4 2組神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

治療前, 2組5-HT、NE、NPY、SP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后, 2組5-HT、NE、NPY水平均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 治療后, 2組SP水平降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組患者治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 ng/mL

2.5 2組患者腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其相關(guān)因子水平的比較

治療前, 2組患者的BDNF及其亞型mBDNF、proBDNF 和受體TrkB水平比較，差異均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。治療后, 2組患者的BDNF、mBDNF和TrkB水平均顯著升高(P<0.05), 且觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05); 而proBDNF水平顯著降低(P<0.05), 且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05), 見表3。

表3 2組治療前后腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其相關(guān)因子水平比較 ng/mL

2.6 2組不良反應(yīng)比較

治療期間, 2組患者血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等均檢測(cè)正常。觀察組出現(xiàn)食欲減退的患者 2 例，惡心、嘔吐1例，頭痛、眩暈 1 例，口干 1 例，乏力1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為15.00%; 對(duì)照組患者發(fā)生食欲減退3例，惡心、嘔吐1 例，頭痛、眩暈 1 例，口干 1 例，乏力 2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%。觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

中醫(yī)將抑郁癥歸于“臟躁”“不寐”等病癥，中醫(yī)認(rèn)為，人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐[10]?！鹅`樞·邪客》曰: “心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也。”《內(nèi)經(jīng)》云: “脾在志為思，即思考、思慮，為五志之一?！薄端貑枴ぶ琳嬉笳摗酚醒? “諸氣郁，皆屬于肺?！狈尾仄牵谥緸閼n，肺氣不足或氣機(jī)郁滯不暢，則失肅降，而生悲憂之志[11]?！端貑枴れ`蘭秘典論》曰: “肝者，將軍之官，謀慮出焉?！薄鹅`樞·脈經(jīng)》曰: “人始生，先成精，精成而腦髓生?！蹦I主藏精，為一身陽(yáng)氣之根本，腎精不足，則臟腑功能衰退，腦神失養(yǎng)，髓?？仗揫12]。可見，人體五臟與大腦情志、思維活動(dòng)密切相關(guān)，心失所養(yǎng)、肝失疏泄、脾失健運(yùn)、肺失肅降、腎精虧虛，均可導(dǎo)致患者出現(xiàn)心緒不寧、情緒低落、悲觀厭世、易怒善哭等抑郁癥狀。此外，《素問·陰陽(yáng)離合論》記載: “太陽(yáng)為開，陽(yáng)明為合，少陽(yáng)為樞”，中醫(yī)理論認(rèn)為，少陽(yáng)乃全身陽(yáng)氣出入之關(guān)鍵，可調(diào)控人體表里氣機(jī)運(yùn)行，控制陽(yáng)氣升降出入[13]。少陽(yáng)經(jīng)循行于人體居中之位，入里可貫通胸腹，聯(lián)絡(luò)臟腑，達(dá)表可通行上下，溝通陰陽(yáng)，為人體樞紐之所在，如少陽(yáng)樞機(jī)通利，則氣血通暢、心境平和、精神暢快，反之，少陽(yáng)不通，則氣機(jī)阻滯、精神壓抑，日久發(fā)為抑郁[14-15]。故本研究基于“少陽(yáng)為樞”理論，將疏利少陽(yáng)方用于難治性抑郁癥的治療，以調(diào)節(jié)五臟六腑功能，疏通和解少陽(yáng)，從而使正氣充盈，氣血流暢，神思清明。

疏利少陽(yáng)方源自《傷寒雜病論》的小柴胡湯，為和解少陽(yáng)的主要方劑，經(jīng)臨床辨證、加減化裁而成，方中柴胡味苦微寒，入肝膽經(jīng)，為少陽(yáng)藥，具有升陽(yáng)解表，疏肝解郁之功效; 黃芩苦寒，益氣養(yǎng)陰，燥濕化毒; 白芍、當(dāng)歸養(yǎng)血柔肝、和營(yíng)止痛; 半夏、茯苓健脾和胃，益氣寧心; 郁金、百合、合歡花清心解郁，行氣安神; 生姜、大棗補(bǔ)脾和胃，養(yǎng)心安神; 炙甘草和中緩急，使諸藥調(diào)和，共奏疏肝理氣，解郁安神之功，可使上焦清明，中焦和胃，下焦通暢，進(jìn)而邪氣得解，少陽(yáng)得和，陰陽(yáng)、五臟、正邪平衡，臨床上將其用以治療抑郁癥，效果顯著。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后臨床總有效率高于對(duì)照組，其中醫(yī)證候積分、HAMD-17、HAMA和SCL-90量表評(píng)分低于對(duì)照組，說明疏利少陽(yáng)方用于難治性抑郁癥的療效顯著，能夠明顯改善患者抑郁、焦慮情緒。

BDNF是維持大腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定的重要蛋白，BDNF及其相關(guān)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏可導(dǎo)致腦神經(jīng)可塑性受損，信號(hào)傳導(dǎo)受阻，從而引發(fā)抑郁[16-18]。proBDNF和mBDNF是BDNF的2種亞型，文獻(xiàn)[19-21]報(bào)道，重癥抑郁患者的血清proBDNF水平較正常人明顯升高，而mBDNF表達(dá)明顯降低，給予抗抑郁藥長(zhǎng)期治療能夠明顯提高血清mBDNF表達(dá)，并降低proBDNF水平。TrkB是BDNF的一種特異功能受體，能夠與mBDNF高親和性結(jié)合，誘發(fā)胞內(nèi)段酪氨酸殘基自磷酸化，起動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)多條下游信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)、分化，加強(qiáng)突觸可塑性[18]。研究[1, 22]發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展和治療過程中均伴隨著BDNF及其亞型mBDNF、proBDNF和其受體TrkB之間的動(dòng)態(tài)平衡改變，可見深入探究 BDNF 及其相關(guān)因子的作用機(jī)制，對(duì)于臨床抑郁癥的診療有重要的意義。神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說也被證實(shí)是抑郁癥的重要發(fā)病機(jī)制之一，大腦區(qū)域神經(jīng)受損時(shí), 5-HT、NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量降低，誘發(fā)腦功能缺陷，從而引發(fā)抑郁。NPY、SP是腦內(nèi)重要的神經(jīng)肽類物質(zhì)，可與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)相互作用，共同調(diào)控人體的情緒和應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)生抑郁時(shí)，也伴隨NPY與SP分泌紊亂[23-24]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后5-HT、NE、NPY水平和BDNF、mBDNF、TrkB水平均高于對(duì)照組，而SP和proBDNF水平均低于對(duì)照組，進(jìn)一步證實(shí)了上述抑郁癥的病理和生理機(jī)制。

綜上所述，疏利少陽(yáng)方對(duì)于難治性抑郁癥的療效顯著，能夠改善患者的抑郁、焦慮情緒，可能是通過調(diào)節(jié)機(jī)體腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)水平實(shí)現(xiàn)的。