帕金森病和多系統(tǒng)萎縮的異常眼球運(yùn)動(dòng)研究進(jìn)展

牛露露 劉 玥 唐 鵬 吉林祝 李 銳△

1）西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安710021 2）陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安710021

MSA和PD是“帕金森綜合征”的成員，兩者均有運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫及肌強(qiáng)直等表現(xiàn)。PD是一類主要累及基底神經(jīng)節(jié)的一種神經(jīng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn)主要有運(yùn)動(dòng)癥狀（靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直）和非運(yùn)動(dòng)癥狀，如認(rèn)知障礙、焦慮、抑郁、嗅覺缺失、自主神經(jīng)障礙和睡眠障礙也很常見。眼球運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)與基底節(jié)、腦干結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，大部分PD 患者會(huì)出現(xiàn)眼球運(yùn)動(dòng)障礙［1］。MSA是一組原因不明的，主要于成年起病的神經(jīng)退行性疾病，其特征主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能障礙或排尿障礙、帕金森病樣癥狀、小腦性共濟(jì)失調(diào)及錐體束征［2］。MSA 有兩種亞型，即以帕金森綜合征為主要特征的帕金森亞型（MSA-P），以小腦特征占優(yōu)勢的小腦亞型（MSAC）。由于臨床表現(xiàn)重疊性強(qiáng)、缺乏具有特異性的檢查手段及生物學(xué)標(biāo)志物，PD與MSA患者在早期鑒別診斷非常困難，但如果存在眼部體征和癥狀，它們可能有助于鑒別診斷。近年來眼球運(yùn)動(dòng)異常得到國內(nèi)外研究者廣泛的關(guān)注。在最近的一些研究中，ANDERSON等［3］發(fā)現(xiàn)在所有帕金森綜合征患者中，都可以發(fā)現(xiàn)細(xì)微的眼球運(yùn)動(dòng)異常，KOLLENSPERGER等［4］認(rèn)為眼球運(yùn)動(dòng)障礙有助于將MSA與其他帕金森綜合征區(qū)分開。眼球運(yùn)動(dòng)檢查包括床邊評估和實(shí)驗(yàn)室記錄眼球錯(cuò)位、不自主眼球運(yùn)動(dòng)，包括眼球震顫和掃視侵入、視振蕩、誘發(fā)性眼球震顫、掃視、平滑跟蹤（smooth pursuit，SP）和前庭眼反射（vestibulo ocular reflex，VOR）［5］。本文結(jié)合近年研究結(jié)果，對MSA 和PD的異常眼球運(yùn)動(dòng)進(jìn)行對比，以眼動(dòng)為窗口對MSA和PD進(jìn)行鑒別。

1 PD眼球運(yùn)動(dòng)異常的特點(diǎn)

PD患者眼球運(yùn)動(dòng)異常主要與掃視和SP相關(guān)［6］。

1.1 掃視異常當(dāng)視野系統(tǒng)察覺到視野邊緣的目標(biāo)時(shí)，眼球運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)能快速地轉(zhuǎn)動(dòng)眼球，將興趣目標(biāo)的影像投射到中央凹上，這種類型的眼球運(yùn)動(dòng)稱為掃視。

1.1.1 潛伏期和準(zhǔn)確度：PD 患者的眼動(dòng)異常主要是掃視和SP 異常［7］，其中掃視準(zhǔn)確性下降和掃視潛伏期延長是最突出的異常［8］。PRETEGIANI等［8］發(fā)現(xiàn)掃視異常在PD 患者中很常見，在初始階段，自發(fā)性掃視比反射性掃視更明顯，但在后期視覺引導(dǎo)的掃視也可能涉及，其中自發(fā)性掃視異常主要表現(xiàn)為掃視潛伏期延長及掃視準(zhǔn)確度下降［9］。MOSIMANN 等［10］發(fā)現(xiàn)反射性掃視異常對PD 與帕金森病癡呆（Parkinson’s disease dementia，PDD）的鑒別有很大意義（敏感度≥60%，特異度≥88%）。TERAO 等［11］發(fā)現(xiàn)PD 患者的掃視速度曲線主要表現(xiàn)為減速階段時(shí)間延長。

1.1.2 復(fù)雜掃視：復(fù)雜掃視包括記憶介導(dǎo)的掃視和反向掃視。反向掃視（antisaccade）是指受試者眼睛注視在檢測屏幕中央的視覺信號，經(jīng)過某一固定的間期，屏幕中央的視覺刺激信號隨機(jī)出現(xiàn)于屏幕左側(cè)或右側(cè)，要求受試者掃視到刺激信號相反的位置。研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者早期受損的主要為復(fù)雜掃視，反向掃視受損程度會(huì)隨著疾病的進(jìn)展而逐漸加重，主要表現(xiàn)為掃視潛伏期延長和準(zhǔn)確度下降［12］。

1.1.3 多步驟模式：多步驟模式（multiple step pattern，MSP）［13］：PD 患者眼球掃視運(yùn)動(dòng)呈現(xiàn)出不連貫性，在看向目標(biāo)時(shí)出現(xiàn)會(huì)出現(xiàn)一系列離散的短暫掃視情況，這一系列迅速掃視的潛伏期和速度均在正常范圍內(nèi)，而幅度則有所降低。BLEKHER等［13］發(fā)現(xiàn)，PD患者的眼球掃視運(yùn)動(dòng)會(huì)有這種獨(dú)特的多步驟模式特征，MSP用于區(qū)分PD與健康人時(shí)有較高的靈敏度和特異性（靈敏度高達(dá)87%，特異性96%），有望成為PD診斷的潛在生物標(biāo)志物。

1.2 SP 異常SP 是一種慢速、平穩(wěn)和共軛的眼球運(yùn)動(dòng)。

1.2.1 增益：PD 患者SP 的增益降低。YING 等［14］發(fā)現(xiàn)，與健康者相比，PD患者SP增益值明顯降低；與非震顫型患者相比，震顫型PD患者的SP功能下降更明顯，SP增益值可能對鑒別震顫優(yōu)勢型PD和非震顫型PD有價(jià)值。

1.2.2 預(yù)期性掃視（anticipatory saccades）：預(yù)期性掃視（圖1），平滑跟蹤中出現(xiàn)的掃視通常是指向目標(biāo)位置。PINKHARDT 等［15］對PD 患者SP 中出現(xiàn)的掃視進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在PD 患者中存在這種預(yù)期性掃視，且這種掃視可能是SP 低增益的原因。因在預(yù)期性掃視后，不再需要以目標(biāo)的速度平滑地移動(dòng)眼睛，這同樣適用于之前許多關(guān)于帕金森病SP 增益降低的報(bào)告［16-17］。

圖1 預(yù)期性掃視Figure 1 Anticipatory saccades

2 MSA眼球運(yùn)動(dòng)異常的特點(diǎn)

2.1 眼震MSA患者眼震異常主要表現(xiàn)為下跳性眼震、凝視性眼震、方波眼震（square-wave jerks，SWJ）。ANDERSON 等［3］對30 例 可 能MSA（22 名MSA-P，8名MSA-C）患者的眼球運(yùn)動(dòng)分析發(fā)現(xiàn)，70%的MSA 患者會(huì)出現(xiàn)方波眼震、自發(fā)性眼震或下跳性眼震、輕度-中度掃視欠沖、VOR抑制受損等，這些異常眼球運(yùn)動(dòng)的存在可能是診斷MSA的線索。方波眼震是一種不自主的、快速的水平方向的掃視入侵。MSA-C患者通常表現(xiàn)出提示遲發(fā)性小腦綜合征的癥狀，該綜合征與典型的小腦眼部體征有關(guān)［18］，如凝視誘發(fā)性眼球震顫、下跳性眼球震顫和SP異常等。

2.2 掃視

2.2.1 準(zhǔn)確度：掃視準(zhǔn)確度下降，表現(xiàn)為掃視欠沖。ANDERSON 等［3］對30 位可能MSA 患者掃視研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)MSA 患者表現(xiàn)為輕-中度掃視欠沖，且垂直掃視總是比水平掃視更明顯，向上掃視比向下掃視更明顯。

2.2.2 速度：TERAO等［11］對MSA-P患者執(zhí)行掃視任務(wù)發(fā)現(xiàn)，MSA-P 掃視的特點(diǎn)是加速和減速階段時(shí)間延長，峰值速度降低。

2.3 平滑跟蹤

2.3.1 增益：MSA 患者SP 增益降低。PINKHARDT等［15］對患者SP的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，MSA患者SP增益明顯較低，且MSA患者的SP增益低于PD患者。

2.3.2 追趕性掃視（catch up saccades）：追趕性掃視［15］（圖2），平滑跟蹤中出現(xiàn)的掃視通常在糾正SP時(shí)期積累的位置誤差。PINKHARDT 等［15］對MSA 患者平滑跟蹤中出現(xiàn)的掃視進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在MSA 中存在追趕性掃視。

圖2 追趕性掃視Figure 2 Catch up saccades

2.4 VOR異常VOR是一種反射性的眼球運(yùn)動(dòng)，其生理意義在于保證人在運(yùn)動(dòng)過程中眼球能夠精準(zhǔn)同步地反向運(yùn)動(dòng)，從而使視覺目標(biāo)穩(wěn)定在視網(wǎng)膜黃斑處。這是通過大腦誘導(dǎo)眼睛向與頭部相反的方向運(yùn)動(dòng)實(shí)現(xiàn)的。它可以通過“快速頭部沖擊測試”進(jìn)行測試，在該測試中，頭部被快速移動(dòng)到側(cè)面。正常情況下，眼睛會(huì)繼續(xù)注視同一個(gè)方向，但在MSA患者中無明顯的補(bǔ)償性眼球運(yùn)動(dòng)。VOR的增益值是指轉(zhuǎn)頭過程中眼球運(yùn)動(dòng)與頭運(yùn)動(dòng)的速度比值。如果增益異常，頭部運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜上的圖像運(yùn)動(dòng)和視力模糊，在黑暗中VOR 的增益可被注視所抵消。與正常受試者和PD患者相比，MSA和PSP患者都表現(xiàn)出這種抵消，這種反應(yīng)可能與小腦功能障礙有關(guān)［19］。

2.5 PD 和MSA 眼球運(yùn)動(dòng)異常比較相比之下，MSA-P 很難與PD 區(qū)分開來，然而大多數(shù)MSA-P 患者表現(xiàn)為過度的方波眼震，輕度-中度的掃視欠沖，VOR抑制和SP異常［20］，而在PD患者中很少發(fā)現(xiàn)這種眼球運(yùn)動(dòng)異常的組合。突出的核上凝視麻痹的存在提示一種非MSA的診斷［21］。由于個(gè)體間的高度可變性，SP增益本身并不總是作為MSA和PD鑒別診斷的有用工具，然而結(jié)合SP 的特征波形可能有助于將其二者早期鑒別（圖3）。MSA中SP過程中常伴小腦型掃視，而PD中SP過程中常會(huì)間斷出現(xiàn)預(yù)期性掃視。

圖3 PD、MSA與正常人眼球運(yùn)動(dòng)特點(diǎn)Figure 3 Eye movement characteristics of PD，MSA and normal people

表1 眼球運(yùn)動(dòng)異常在PD和MSA中的表現(xiàn)Table 1 The manifestation of abnormal eye movements in PD and MSA

3 眼球運(yùn)動(dòng)異常相關(guān)機(jī)制

3.1 掃視基底神經(jīng)節(jié)通過與上丘的連接來控制掃視性眼球運(yùn)動(dòng)，上丘接收來自大腦皮質(zhì)區(qū)域和基底神經(jīng)節(jié)的會(huì)聚輸入，基底節(jié)黑質(zhì)網(wǎng)狀部對上丘起持續(xù)性抑制作用，一旦抑制解除，上丘即發(fā)放神經(jīng)沖動(dòng)產(chǎn)生掃視。PD 患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元凋亡可能對上丘抑制作用產(chǎn)生影響，從而影響掃視［22-23］。越來越多的證據(jù)表明額葉和其他皮質(zhì)結(jié)構(gòu)可能對動(dòng)眼神經(jīng)功能有相當(dāng)大的影響［24］。MACASKILL等［25］在163例PD 患者和47 例相似對照者中研究發(fā)現(xiàn)掃視潛伏期延長不僅與眼球運(yùn)動(dòng)異常有關(guān)，也與認(rèn)知功能有關(guān)，隨著年齡的增長，認(rèn)知效應(yīng)加劇。MSA-P掃視的特點(diǎn)是加速和減速階段時(shí)間延長，峰值速度降低，PD患者的掃視速度曲線主要表現(xiàn)為減速階段時(shí)間延長。這種特點(diǎn)可能是小腦產(chǎn)生的加速和減速的功能障礙導(dǎo)致，也可能是來自小腦的減速功能和腦干掃視發(fā)生器的功能改變導(dǎo)致。這種掃視特點(diǎn)為早期階段區(qū)分PD和MSA-P提供了有用的信息［11］。

3.2 平滑跟蹤眼球的SP 保持眼動(dòng)速度與目標(biāo)運(yùn)動(dòng)速度的匹配。許多皮層和皮層下結(jié)構(gòu)參與眼球平穩(wěn)跟蹤運(yùn)動(dòng)。MSA中受影響的幾個(gè)腦區(qū)（大腦皮質(zhì)、紋狀體、中腦和小腦）與眼動(dòng)功能有關(guān)，因此，在多系統(tǒng)萎縮中存在各種眼球運(yùn)動(dòng)異常［26-27］。小腦蚓部、前庭小腦和相應(yīng)的腦橋核是SP 通路的重要組成部分，這些結(jié)構(gòu)的損傷降低了SP 增益，并需要出現(xiàn)迅速掃視趕上目標(biāo)，這可能是MSA-C患者中出現(xiàn)低SP增益和頻繁的追趕性掃視的原因［15］，且SP 亞臨床異常可能是MSA-C 患者最初跡象之一。對于MSA-C 患者的SP異常，小腦蚓部可能是最有價(jià)值的結(jié)構(gòu)，它的背側(cè)部分是SP通路的主要已知階段之一［15］。

3.3 眼震PD 患者在疾病早期可出現(xiàn)異常眼球震顫［28］，是由于α 核突觸蛋白異常沉積所形成的路易小體最早出現(xiàn)在腦橋、延髓及嗅球，而腦橋是前庭眼動(dòng)通路的核心部位。隨疾病進(jìn)展，病變區(qū)域逐漸擴(kuò)散到腦干各部位及大腦半球多腦區(qū)，導(dǎo)致視覺眼動(dòng)通路功能障礙，出現(xiàn)掃視和SP 異常［7］。MSA 患者出現(xiàn)SWJ 是由于上丘或其輸入的掃視控制功能障礙［29］。

4 結(jié)語與展望

眼球運(yùn)動(dòng)的臨床檢查對臨床醫(yī)生診斷神經(jīng)退行性疾病非常有價(jià)值，有時(shí)甚至是必不可少的。在PD和MSA患者中，眼球運(yùn)動(dòng)異常是一種常見的癥狀，一般可通過相應(yīng)的?？茩z查記錄其類型和特點(diǎn)，但同時(shí)眼球運(yùn)動(dòng)的機(jī)制較為復(fù)雜，這給研究帶來一定困難和挑戰(zhàn)。值得注意的是，對眼球運(yùn)動(dòng)的不同類型和不同特征的細(xì)分可能對PD 和MSA 的診斷及鑒別診斷有一定的指導(dǎo)意義。未來幾年，眼球運(yùn)動(dòng)記錄可能會(huì)越來越多地用于疾病的診斷和鑒別等方面。