依達拉奉對微創(chuàng)顱內血腫清除術患者神經功能及氧化應激指標的影響

張尚飛 李 茂 高巖升

駐馬店市中心醫(yī)院，河南 駐馬店463000

高血壓腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）是高血壓引起的腦實質出血，主要是在高血壓的影響下顱內動脈、靜脈或毛細血管破裂出血導致的腦實質損傷［1-2］。HICH 屬于神經外科常見急重癥病，常見于有高血壓基礎病的中老年人群，具有發(fā)病急、進展快，致死、致殘率高的特點，嚴重威脅患者的生命健康［3］。HICH 占所有腦出血疾病的60%～70%，及時清除顱內血腫，消除血腫占位和降低顱內壓，減輕顱內神經損傷程度是改善HICH 患者預后、提高生活質量的關鍵［4］。微創(chuàng)血腫清除術是目前臨床上最常用的治療方法，其操作簡便、創(chuàng)傷小，早期消除血腫的效果良好［5-6］。急性腦出血會對腦組織造成直接破壞，部分患者在接受血腫清除術后神經功能仍會持續(xù)惡化，如何在清除血腫的同時降低腦組織受損程度、改善神經缺損狀況是治療的關鍵［7］。

HICH繼發(fā)神經損傷發(fā)生機制復雜，與血液循環(huán)異常、氧化應激、炎癥損傷、胞內鈣離子超載等有關。HICH 繼發(fā)的顱內水腫是導致預后不良的主要原因，血腫灶擠壓周圍神經組織，造成神經功能異常；另外，受損血管及神經發(fā)生炎癥反應，生成大量氧自由基，引起神經組織水腫，進而加重HICH 患者病情。因此，臨床建議HICH患者在接受顱內血腫清除術后采取多環(huán)節(jié)、多靶點的綜合治療，以最大限度地保護神經功能和提高預后效果。目前臨床上對于HICH 患者除手術清除水腫外，常需配合降顱內壓、脫水和維持電解質平衡等措施輔助治療，但對患者神經功能的改善效果并不十分理想［8］。依達拉奉作為一種新型自由基清除劑，可有效清除腦損傷情況下產生的氧自由基，抑制脂質過氧化和炎癥介質的生成，減輕自由基導致的神經系統(tǒng)損傷，降低神經細胞、腦血管的氧化損傷，緩解伴隨的相關神經癥狀，常用于顱腦神經疾病的輔助治療［9-11］。本研究選取2016-01—2018-12駐馬店市中心醫(yī)院神經外科收治的150例HICH 患者為研究對象，觀察微創(chuàng)顱內清除術后加用依達拉奉的治療效果，分析依達拉奉對患者神經功能、氧化應激指標的影響，為HICH 的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016-01—2018-12 駐馬店中心醫(yī)院收治的150例HICH 患者，按照隨機數字表法分為2 組，觀察組患者75 例，男43 例，女32 例；年齡47～72（62.38±5.69）歲；血 腫 體 積30～75（41.08±12.46）mL；發(fā)病時間6～24（13.24±3.25）h；出血部位：腦葉25 例，基底節(jié)34 例，腦室16 例；高血壓史5～13（8.52±2.57）a。對照組患者75 例，男40 例，女35 例；年齡45～72（62.96±5.71）歲；血腫體積32～75（41.92±13.02）mL；發(fā)病時間7～24（13.19±3.15）h；出血部位：腦葉22 例，基底節(jié)37 例，腦室16 例；高血壓史5～13（8.29±2.61）a。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學委員會審批，患者家屬知曉并簽署知情同意書。

納入標準：（1）符合中華醫(yī)學會制定的HICH 診斷標準，經CT 或MRI 影像檢查確診；（2）發(fā)病12～24 h入院治療；（3）存在明確高血壓史；（4）首次發(fā)病，出血量＞30 mL。

排除標準：（1）既往有顱腦外傷、感染或顱腦手術史者；（2）顱內血管畸形、腦血管瘤、創(chuàng)傷等引起的腦出血者；（3）凝血功能異常、血液疾病、內分泌系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病患者；（4）出血部位不規(guī)則，伴延髓、中腦或腦橋出血者；（5）既往智力障礙或精神類疾病者；（6）嚴重心、肝、肺、腎等功能障礙、惡性腫瘤患者。

1.2 治療方法對照組接受常規(guī)微創(chuàng)血腫清除術治療，術前行頭顱CT 定位，選取最大出血層面中心點為穿刺靶點。穿刺點皮膚常規(guī)消毒，戴無菌手套，鋪無菌洞巾，用2%利多卡因5 mL 局部浸潤麻醉，在電鉆動力驅動下將YL-1 型顱內血腫粉碎穿刺針刺入血腫中心，取出鈍頭針心，該封蓋，接測管，抽取1/3的血腫量，之后置入射流針，用生理鹽水等量置換數次（根據血腫質地），注入尿激酶2 萬～3 萬U，取出射流針，接引流袋，術后4 h打開引流。術后3～7 d拔除穿刺針，給予維持水電解質平衡、控制血壓以及預防感染治療。觀察組在對照組治療基礎上增加依達拉奉（南京先聲東元制藥有限公司，H20031342）15 mL溶于100 mL生理鹽水靜滴，2次/d，治療2周。

1.3 觀察指標（1）病情程度評分：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中表（NIHSS）［12］評估患者神經功能缺損情況，采用簡易精神狀態(tài)表（MMSE）［13］評估認知功能，采用改良Rankin 量表（mRS）［14］判斷患者病殘情況。（2）臨床療效［15］：治愈：NIHSS評分減少91%以上，病殘0級；顯效：NIHSS評分減少46%～90%，病殘Ⅰ～Ⅲ級；進步：NIHSS 評分減少18%～45%；無效：NIHSS評分減少18%以下。（3）影像學檢查：術前及術后7 d采用顱腦CT掃描檢查HICH患者治療前后血腫體積和水腫面積。（4）實驗室指標：采集患者術前及術后15 d 時靜脈血6 mL，3 000 r/min 下低溫離心10 min取血清備用，采用酶聯免疫法檢測丙二醛（MDA）、髓過氧化物酶（MPO）水平；采用放射免疫法檢測血清腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）、神經生長因子（NGF）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計，計量資料采用均數±標準差（±s）描述，組間比較用獨立樣本t檢驗，同組采用配對樣本t檢驗；計數資料用率（%）描述，采用卡方檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組病情程度評分比較2組術前NIHSS評分、mRS評分、MMSE評分，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與術前比較，2 組術后15 d 時NIHSS 評分、mRS 評分均明顯降低，MMSE 評分顯著升高（P＜0.05）；觀察組術后NIHSS 評分、mRS 評分低于對照組，MMSE 評分明顯高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2組病情程度評分比較 （分，±s）Table 1 Comparison of disease severity scores between two groups （scores，±s）

表1 2組病情程度評分比較 （分，±s）Table 1 Comparison of disease severity scores between two groups （scores，±s）

注：與術前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別觀察組對照組t值P值n 術后15 d 28.32±4.28*#21.79±4.13*4.775 0.000 75 75 NIHSS評分術前24.62±4.68 23.81±4.35 0.824 0.414術后15 d 10.18±1.58*#15.06±3.11*8.055 0.000 mRS評分術前3.85±1.01 3.82±0.98 0.120 0.905術后15 d 2.39±0.73*#2.96±0.82*2.224 0.031 MMSE評分術前16.35±3.36 16.15±3.44 0.042 0.967

2.2 2 組手術前后血腫和水腫情況比較2 組患者術前血腫體積及水腫面積比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與術前相比，2 組術后血腫體積及水腫面積均明顯縮小，且觀察組術后血腫體積和水腫面積小于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組手術前后血腫及水腫情況比較 （±s）Table 2 Comparison of hematoma and edema before and after operation between two groups （±s）

表2 2組手術前后血腫及水腫情況比較 （±s）Table 2 Comparison of hematoma and edema before and after operation between two groups （±s）

注：與術前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別觀察組對照組t值P值n 術后7 d 2.04±0.43*#3.28±0.59*8.148 0.000 75 75血腫體積（mL）術前41.08±12.46 41.92±13.02 0.234 0.816術后7 d 9.59±3.25*#13.72±4.58*4.165 0.000水腫面積（cm2）術前6.32±1.09 6.49±1.23 0.360 0.720

2.3 2 組血清BDNF、NGF、NSE 水平比較2 組患者術前血清BDNF、NGF、NSE 水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與術前比較，2 組患者術后15 d 時血清BDNF、NGF 水平均明顯升高，血清NSE 水平顯著降低（P＜0.05）；觀察組術后血清BDNF、NGF 水平顯著高于對照組，血清NSE 水平則低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2組血清BDNF、NGF、NSE水平比較 （μg/L，±s）Table 3 Comparison of serum BDNF，NGF and NSE levels between two groups （μg/L，±s）

表3 2組血清BDNF、NGF、NSE水平比較 （μg/L，±s）Table 3 Comparison of serum BDNF，NGF and NSE levels between two groups （μg/L，±s）

注：與術前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別觀察組對照組t值P值n 75 75 BDNF術前22.03±5.63 23.11±5.94 0.624 0.536術后15 d 34.58±6.35*#27.53±6.13*3.304 0.004 NGF術前71.35±9.52 70.68±8.91 0.387 0.701術后15 d 127.53±13.25*#89.68±11.68*9.304 0.000 NSE術前36.58±7.21 37.15±7.59 0.273 0.786術后15 d 17.52±5.32*#23.65±6.38*4.368 0.000

2.4 2 組氧化應激指標比較2 組患者術前血清MDA、MPO水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與術前相比，2組術后15 d血清MDA、MPO水平均顯著降低，且觀察組術后血清MDA、MPO 水平低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組手術前后氧化應激指標比較 （±s）Table 4 Comparison of oxidative stress indicators before and after operation between two groups （±s）

表4 2組手術前后氧化應激指標比較 （±s）Table 4 Comparison of oxidative stress indicators before and after operation between two groups （±s）

注：與術前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別觀察組對照組t值P值n 75 75 MDA（μmol/L）術前8.53±1.53 8.24±1.72 0.566 0.574術后15 d 2.58±1.06*#4.83±1.12*6.432 0.000 MPO（mg/L）術前9.49±2.73 9.33±2.39 0.240 0.811術后15 d 3.22±0.91*#5.72±1.53*6.857 0.000

2.5 2組臨床療效比較觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 2組臨床療效比較 [n（%）]Table 5 Comparison of clinical efficacy between two groups [n（%）]

3 討論

顱內血腫占位性病變、腦損傷產生的血管活性物質是導致HICH 患者顱內高壓、腦水腫及腦血流改變的主要原因，及時清除血腫能有效降低顱內壓、減輕腦水腫程度，對降低致死致殘率具有重要意義［16-17］。微創(chuàng)顱內血腫清除術是臨床上治療HICH 的重要手段，可獲得較高治愈率和生存率［18］。研究［19］顯示，30%左右HICH患者經微創(chuàng)顱內血腫清除術治療后仍存在持續(xù)性神經功能惡化，或伴認知功能損傷情況，這可能與血腫造成的急性神經損傷以及血腫清除后繼發(fā)損傷有關。顱內出血引起的神經損傷發(fā)生機制復雜，涉及血液循環(huán)動力學、氧化應激、炎癥刺激等多個方面［20］。因此，臨床主張在血腫清除術后進行多環(huán)節(jié)、多靶點綜合治療，最大限度保護神經功能和預防認知功能異常。本研究中觀察組和對照組患者治療前神經功能損傷嚴重，伴殘障及認知功能障礙；血清MDA、MPO 水平均較高，提示其氧化應激損傷嚴重，因此有效清除體內自由基，抑制局部氧化應激反應十分重要。

依達拉奉能夠清除腦出血時產生的大量自由基，抑制腦、神經細胞產生的過氧化作用，降低腦水腫程度，從而保護神經細胞和緩解相關神經癥狀［21-22］。研究［23-24］發(fā)現，靜脈輸注依達拉奉后，超過50%的藥物可通過血腦屏障，不僅能夠清除毒性羥基基團，發(fā)揮營養(yǎng)神經和改善意識作用；依達拉奉還可以促進腦組織正常血供，對神經組織炎癥反應具有明顯抑制作用。本研究顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對照組，2 組治療后NIHSS 評分、mRS 評分及MMSE 評分均得到明顯改善，且與單純血腫清除術相比，術后聯合應用依達拉奉更能有效改善患者神經損傷程度，減輕殘障程度，提高認知功能。觀察組術后血腫體積和腦水腫面積均小于對照組，說明血腫清除術后聯合應用依達拉奉能加快殘余血腫的消除和減輕腦水腫程度。

HICH患者顱內血腫對腦組織形成占位性損害，導致周圍腦組織代謝異常，若不及時實施治療，可能引發(fā)腦疝，甚至威脅患者生命。多種細胞因子在HICH患者體內存在明顯變化，對評估HICH病情、監(jiān)測治療效果和判斷預后具有重要意義。BDNF是一種在腦內合成的神經營養(yǎng)因子，在中樞神經系統(tǒng)中廣泛存在，具有促進神經元生長、發(fā)育及分化等作用［25］。研究［26］表明，BDNF 能夠防止神經細胞凋亡，改善神經細胞病理狀態(tài)，同時也是維持成熟神經元生成和正常生理活動的必要因子。NGF是體內一種重要的神經生長因子，參與調控神經細胞生長發(fā)育、促進神經元再生和修復神經損傷等過程。既往研究［27］顯示，NGF對腦缺血損傷具有保護作用，NGF刺激神經血管的生成，改善神經組織血流灌注，逆轉缺血缺氧導致的神經損傷，從而發(fā)揮神經修復和保護作用。NSE 是特異性存在于神經細胞的酸性蛋白，通過調節(jié)糖酵解過程為神經細胞的生理活動提供能量［28-29］。NSE 可作為神經損傷的敏感標志物，當神經受損時，NSE被釋放進入腦脊液，然后經受損血腦屏障進入血液，引起血中NSE 水平升高，且血液中NSE 水平與神經損傷程度密切相關［30］。本研究顯示，2組術后15 d時血清BDNF、NGF 水平明顯升高，血清NSE 水平顯著降低，提示術后患者神經功能均有明顯改善，神經創(chuàng)傷病情也逐漸恢復。顱內血腫清除后，腦組織壓迫情況得到有效緩解，顱內血流狀況也明顯改善，相關神經因子水平逐漸恢復。另外，觀察組術后血清BDNF、NGF 水平顯著高于對照組，血清NSE水平低于對照組，表明依達拉奉對HICH患者術后神經功能具有明顯促進作用。依達拉奉能有效清除顱內自由基，減輕和逆轉神經組織氧化應激損傷，從而促進神經功能的恢復。

HICH病理機制復雜，氧化應激和炎癥反應是造成HICH患者腦損傷的關鍵環(huán)節(jié)，氧化應激反應可導致腦血管痙攣，引起腦部微循環(huán)障礙，加重腦缺血缺氧程度，進而對神經細胞具有較強損傷作用。減輕機體氧化應激反應，拮抗氧化應激損傷，是切斷神經損害級聯反應、促進HICH后神經恢復的核心環(huán)節(jié)。MDA是生物體內過氧化反應產生的氧自由基，具有細胞毒性，會引起細胞代謝障礙，進而影響機體正常生理功能。MPO是由活化的中性粒細胞分泌的過氧化物酶，具有較強促炎作用，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。MPO 過表達會導致氧化應激反應，造成神經細胞氧化性損傷，影響患者預后。本研究發(fā)現，2 組治療后血清MDA、MPO 水平顯著降低，且觀察組血清MDA、MPO 水平較對照組降低更為明顯，證實依達拉奉能夠抑制氧化應激刺激，減輕神經功能損傷，促進神經功能的恢復。

微創(chuàng)顱內血腫清除術后聯合依達拉奉治療HICH 的效果良好，能有效降低氧化應激水平，促進神經功能恢復，改善患者預后情況。因此，臨床可在清除顱內血腫后配合依達拉奉治療HICH患者，對降低氧化應激狀況、逆轉神經損傷具有明顯效果。