阿爾茨海默病患者認(rèn)知域與腦皮層下結(jié)構(gòu)體積的相關(guān)性研究

錢 來 秦若夢(mèng) 趙 輝

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008

65 歲以上老年人群中，約14%可被診斷為阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD），還有同樣比例的人群僅表現(xiàn)為輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）［1］。MCI 患者的記憶和其他認(rèn)知域出現(xiàn)受損，但程度尚未達(dá)到癡呆的標(biāo)準(zhǔn)［2］。PETERSEN將MCI分成“多認(rèn)知域MCI”“單一非記憶認(rèn)知域MCI”和“遺忘型MCI”3 種亞型，其中遺忘型MCI被認(rèn)為是最可能發(fā)展成AD的亞型［3］。約50%的MCI患者會(huì)在3 a內(nèi)逐漸發(fā)展成更嚴(yán)重的認(rèn)知衰退，甚至達(dá)到中重度癡呆［4］。在臨床診治過程中，常采用神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估MCI和AD的疾病進(jìn)展或治療效果，但存在特異性和準(zhǔn)確性較低的局限性。有研究者提出通過聯(lián)合不同類型的生物標(biāo)志物，如基于磁共振成像的影像指標(biāo)，以提高早期診斷的準(zhǔn)確性［5］。已有很多結(jié)構(gòu)磁共振的研究證實(shí)其可作為MCI 和AD 患者預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。既往研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)MCI和早期AD 患者腦中可觀察到不同腦區(qū)的灰質(zhì)和皮層萎縮，如海馬、內(nèi)嗅皮層和顳內(nèi)側(cè)皮層等［6-8］。隨著影像技術(shù)的快速發(fā)展，目前已可以實(shí)現(xiàn)對(duì)腦結(jié)構(gòu)體積精確測(cè)量，為皮層下結(jié)構(gòu)分析提供了相應(yīng)的技術(shù)支持。盡管已有研究表明AD 患者的很多皮層下結(jié)構(gòu)，如杏仁核、殼核、尾狀核和丘腦等均會(huì)出現(xiàn)不同程度的改變［9-12］，但對(duì)于AD 患者認(rèn)知域與皮層下結(jié)構(gòu)的相關(guān)性仍知之甚少。本研究旨在探討AD 患者認(rèn)知域與腦皮層下結(jié)構(gòu)的相關(guān)性，以期發(fā)現(xiàn)早期診斷影像標(biāo)志物。

1 資料和方法

1.1 一般資料納入來自南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的受試者65 例，包括NC 組18 例，MCI組30 例和AD 組17 例。3 組受試者性別、高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙、酗酒比例和年齡均無顯著差異（P＞0.05），但AD組受試者教育年限明顯低于NC組（P＜0.05）。見表1。受試者采用標(biāo)準(zhǔn)化方案評(píng)估，包括神經(jīng)心理學(xué)、磁共振檢查、詳細(xì)的內(nèi)科及神經(jīng)內(nèi)科體格檢查等。受試者均簽署知情同意書。

表1 3組一般資料比較［n（%）］Table 1 Comparison of general information of three groups ［n（%）］

入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）認(rèn)知正常（NC）組：MoCA 評(píng)分≥26分。（2）輕度認(rèn)知障礙（MCI）組：①臨床醫(yī)師或熟悉的知情者報(bào)告有認(rèn)知損害；②一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域受損的客觀證據(jù)；③日常基本能力正常，復(fù)雜的工具性日常能力可有輕微損害；④無明顯的社會(huì)或職業(yè)功能損害的證據(jù)；⑤無癡呆。（3）阿爾茨海默?。ˋD）組：符合NIA/AA很可能AD診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有腦損傷、酒精中毒、癲癇史、T2WI可見白質(zhì)高信號(hào)（Fazekas評(píng)分2級(jí)及以上）以及腦發(fā)育不良者。

1.2 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估包括：蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）用于認(rèn)知篩查；神經(jīng)精神調(diào)查問卷（neuropsychiatric inventory，NPI）評(píng)估精神狀態(tài)；漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評(píng)估情緒狀態(tài)；日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）評(píng)估日常生活能力；聽覺詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（auditory verbal learning test，AVLT）和邏輯記憶測(cè)驗(yàn)（logical memory test，LMT）評(píng)估記憶功能；語言流暢性測(cè)試（speech fluency test，SFT）、動(dòng)物命名測(cè)試（animal fluency test，AFT）和 波 士 頓 命 名 測(cè) 試（Boston naming test，BNT）評(píng)估語言功能；數(shù)字廣度測(cè)試（digit span test，DST）評(píng)估注意力；連線測(cè)試（trail making test，TMT）和 維 多 利 亞 色 詞 測(cè) 試（Victoria stroop test，VST）評(píng)估執(zhí)行功能；視覺復(fù)制測(cè)試（visual coping test，VCT）和畫鐘試驗(yàn)（clock drawing test，CDT）評(píng)估視空間能力。

各認(rèn)知域的量表原始評(píng)分將通過以下公式轉(zhuǎn)換成0～10分的分值：X’=（［X X最小值］/［X最大值X最小值］）×10。對(duì)于測(cè)試反應(yīng)時(shí)間的的分值，采用下面公式進(jìn)行轉(zhuǎn)換：X’=10 （［X X最小值］/［X最大值X最小值］）×10。為了全面評(píng)價(jià)某一認(rèn)知域，將各自認(rèn)知域內(nèi)轉(zhuǎn)換后的分值取平均值，最終得到該認(rèn)知域的分值。

1.3 磁共振圖像獲取及處理磁共振圖像由3.0T超導(dǎo)型臨床醫(yī)用磁共振儀（Philips Ingenia 3T Medical Systems，Netherlands）采集。3D-T1加權(quán)成像序列參數(shù)：重復(fù)時(shí)間（TR）/回波時(shí)間（TE）=9.8/4.6 ms；翻轉(zhuǎn)8°角；平均信號(hào)數(shù)（NSA）=1；視野（FOV）=256 mm×256 mm；體素大小=1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm。采用FreeSurfer（v6.0.0）進(jìn)行體積分析處理，使用recon-all命令進(jìn)行圖像處理和皮層下結(jié)構(gòu)分割，使用asegstats2table命令提取結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)值變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不同組間比較采用單因素方差分析（one way ANOVA），組間多重比較采用Student-Newman-Keuls法；頻數(shù)資料以頻數(shù)（構(gòu)成比）表示，不同組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用偏相關(guān)系數(shù)（r）評(píng)價(jià)皮層下結(jié)構(gòu)體積與各認(rèn)知領(lǐng)域分值的相關(guān)性，教育年限作為控制變量。采用一般線性回歸模型分析皮層下結(jié)構(gòu)與認(rèn)知領(lǐng)域的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估相對(duì)于NC組，AD組在記憶、語言、注意力、執(zhí)行功能和視空間能力方面分值更低（P＜0.05），MCI 組在記憶和視空間能力方面分值更低（P＜0.05）。相對(duì)于MCI組，AD組在記憶和視空間能力方面分值更低（P＜0.05）。見表2。

表2 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估Table 2 Neuropsychological evaluation

2.2 皮層下結(jié)構(gòu)分析單因素方差分析示雙側(cè)丘腦、雙側(cè)海馬、雙側(cè)杏仁核、雙側(cè)伏隔核和腦干結(jié)構(gòu)體積在3 組間有顯著性差異（P＜0.05，F(xiàn)DR 矯正）。進(jìn)一步采用SNK 法進(jìn)行組間兩兩比較發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于NC組，AD組雙側(cè)丘腦、雙側(cè)海馬、雙側(cè)杏仁核、雙側(cè)伏隔核和腦干結(jié)構(gòu)體積明顯縮?。≒＜0.05，F(xiàn)DR 矯正）；MCI組雙側(cè)丘腦和左側(cè)海馬結(jié)構(gòu)體積明顯縮?。≒＜0.05，F(xiàn)DR 矯正）。相對(duì)于MCI 組，AD 組雙側(cè)丘腦和雙側(cè)杏仁核結(jié)構(gòu)體積明顯縮小（P＜0.05，F(xiàn)DR矯正）。見表3。

表3 腦皮層下結(jié)構(gòu)體積 （mm3，±s）Table 3 Volume of subcortical structure （mm3，±s）

表3 腦皮層下結(jié)構(gòu)體積 （mm3，±s）Table 3 Volume of subcortical structure （mm3，±s）

注：相對(duì)于NC組，*P＜0.05；相對(duì)于MCI組，#P＜0.05

部位左側(cè)側(cè)腦室右側(cè)側(cè)腦室左側(cè)丘腦右側(cè)丘腦左側(cè)尾狀核右側(cè)尾狀核左側(cè)殼核右側(cè)殼核左側(cè)蒼白球右側(cè)蒼白球左側(cè)海馬右側(cè)海馬左側(cè)杏仁核右側(cè)杏仁核左側(cè)伏隔核右側(cè)伏隔核左側(cè)脈絡(luò)膜叢右側(cè)脈絡(luò)膜叢胼胝體后部胼胝體中后部胼胝體中部胼胝體中前部胼胝體前部左側(cè)小腦皮層右側(cè)小腦皮層左側(cè)小腦白質(zhì)右側(cè)小腦白質(zhì)腦干皮層下灰質(zhì)總體積P值0.094 0.062 0.000 0.002 0.154 0.059 0.691 0.899 0.659 0.888 0.000 0.027 0.003 0.008 0.003 0.019 0.156 0.299 0.550 0.479 0.079 0.151 0.534 0.322 0.262 0.096 0.063 0.006 0.070 NC 12 661.30±4 774.35 10 903.52±4 242.59 6 192.64±705.93 6 088.57±744.31 3 189.01±349.17 3 278.74±322.91 4 821.29±680.32 4 831.28±725.39 1 823.38±240.71 1 701.99±209.56 3 817.80±298.49 3 786.67±402.23 1 563.62±252.14 1 729.60±352.08 530.94±85.68 536.40±69.18 380.39±112.05 382.04±78.43 904.14±171.73 417.56±128.90 460.94±153.95 449.78±141.62 867.45±193.16 44 086.79±4 634.67 44 377.95±4 409.34 13 269.30±1 646.94 13 167.97±1 793.01 20 776.62±2 194.74 52 674.67±5 343.01 MCI 16 322.47±8 445.22 14 271.27±6 535.97 5 929.47±573.43*5 920.16±599.16*3 220.57±463.52 3 338.82±415.91 4 678.42±517.93 4 767.33±564.63 1 759.79±188.20 1 721.75±215.58 3 403.82±374.81*3 513.50±357.75 1 435.26±222.55 1 584.02±280.18 505.88±77.62 498.48±89.14 362.52±95.13 363.32±100.77 924.92±194.24 394.48±108.05 404.47±93.40 404.12±88.76 826.63±205.30 43 369.37±4 332.76 42 888.02±4 169.45 12 502.45±1 629.22 12 275.65±1 591.60 19 433.82±1 876.60 50 683.37±3 909.88 AD 19 443.34±6 535.69 16 979.52±6 607.61 5 090.15±598.55*#5 191.51±756.86*#3 570.65±914.90 3 726.30±846.12 4 615.16±780.49 4 706.67±837.39 1 779.40±212.67 1 685.75±286.17 3 168.65±466.08*3 316.23±573.80*1 225.85±231.78*#1 344.30±289.69*#424.09±74.97*438.78±74.89*432.73±133.56 416.35±121.95 852.59±225.68 365.19±63.35 366.20±43.85 372.03±60.18 771.09±242.58 41 590.97±3 410.69 41 529.66±4 147.18 11 794.30±1 645.23 11 543.73±1 696.48 18 031.40±2 248.09*48 255.50±5 615.56

2.3 皮層下結(jié)構(gòu)與認(rèn)知域的相關(guān)性分析將上述存在顯著性差異的皮層下結(jié)構(gòu)與各認(rèn)知域評(píng)分進(jìn)行偏相關(guān)分析，如表4 所示，記憶功能分值與左側(cè)丘腦及雙側(cè)海馬體積均顯著相關(guān)，語言功能分值與雙側(cè)丘腦和左側(cè)海馬體積顯著相關(guān)，執(zhí)行功能分值與左側(cè)丘腦和右側(cè)杏仁核體積顯著相關(guān)，視空間功能分值與雙側(cè)丘腦和雙側(cè)海馬體積顯著相關(guān)。

表4 皮層下結(jié)構(gòu)體積與各認(rèn)知域分值的偏相關(guān)系數(shù)（r值，P值）Table 4 Partial correlation coefficients between the volume of subcortical structure and the scores of each cognitive domain

進(jìn)一步將上述發(fā)現(xiàn)的與認(rèn)知域顯著相關(guān)的皮層下結(jié)構(gòu)體積納入一般線性回歸模型中，結(jié)果表明左側(cè)海馬體積可能是記憶功能的預(yù)測(cè)指標(biāo)（B=0.002，P=0.001），而左側(cè)丘腦體積則可能是語言功能（B=0.001，P=0.000）、執(zhí)行功能（B= 0.001，P=0.001）和視空間能力（B=0.001，P=0.000）的預(yù)測(cè)指標(biāo)。見表5。

表5 一般線性回歸模型Table 5 General linear regression model

3 討論

MCI 和AD 患者中記憶功能是受損最嚴(yán)重且下降最迅速的認(rèn)知域，在癡呆診斷前很多年可能就已經(jīng)受損，并在MCI進(jìn)展成癡呆之前會(huì)出現(xiàn)快速下降［13-15］。情景記憶和工作記憶在疾病早期即受到損傷，被認(rèn)為是MCI向AD轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)指標(biāo)，也是正常老齡向MCI轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)指標(biāo)［16］。然而，記憶功能并不是MCI 向AD 發(fā)展過程中受損的唯一認(rèn)知域。許多其他認(rèn)知域亦表現(xiàn)出不同嚴(yán)重程度的損害，包括語言功能和執(zhí)行功能等［17］。本研究發(fā)現(xiàn)MCI 和AD 受試者在記憶、語言、注意和執(zhí)行功能的分值顯著低于正常受試者。除上述認(rèn)知域外，視空間功能同樣出現(xiàn)損害，與CLOUTIER等［18］的研究不同，其并未觀察到MCI患者視空間功能的減退。

海馬萎縮是研究AD 患者的一項(xiàng)關(guān)鍵性的影像學(xué)指標(biāo)。海馬亞區(qū)分割技術(shù)的快速發(fā)展，使得研究者能夠從標(biāo)準(zhǔn)化掃描獲取的磁共振圖像中輕易地識(shí)別出海馬各亞區(qū)的變化。AD 患者主要表現(xiàn)為CA1亞區(qū)的萎縮［19］，一些研究報(bào)道了其他更多的海馬亞區(qū)改變，如海馬下托和其他海馬亞區(qū)［20］。重要的是，這些海馬亞區(qū)的改變與AD 患者的記憶功能受損程度密切相關(guān)［21］。然而，很少有研究去評(píng)估MCI和AD患者的海馬體積變化與認(rèn)知域的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)MCI和AD受試者雙側(cè)海馬體積均明顯萎縮，而且左側(cè)海馬體積可能是預(yù)測(cè)記憶功能受損的影像學(xué)指標(biāo)。

丘腦在起源于海馬，經(jīng)乳頭體、丘腦前核和扣帶回的中繼，返回海馬的Papez環(huán)路中起著至關(guān)重要的作用，且其在AD患者中可出現(xiàn)體積的變化［22］。除此之外，丘腦腹側(cè)后核、腹側(cè)側(cè)核和側(cè)后核的體積也會(huì)出現(xiàn)顯著改變，而這些核連接著軀體感覺、運(yùn)動(dòng)、運(yùn)動(dòng)前核、前額葉、顳葉和頂葉皮層［23］。與這些廣泛聯(lián)系一致的是，AD 患者的丘腦體積變化與記憶功能、執(zhí)行功能、注意力、視空間感知和情緒處理均密切相關(guān)，而所有這些認(rèn)知功能在AD早期階段均會(huì)受到不同程度損害［24］。研究發(fā)現(xiàn)，MCI進(jìn)展至AD患者的左側(cè)丘腦背側(cè)、內(nèi)側(cè)背側(cè)和前部萎縮程度較右側(cè)丘腦更加顯著［25-30］。與以上研究結(jié)果一致，本研究發(fā)現(xiàn)MCI和AD受試者的雙側(cè)丘腦明顯萎縮。此外，本研究也發(fā)現(xiàn)左側(cè)丘腦體積與語言功能、執(zhí)行功能和視空間功能障礙顯著相關(guān)。

本研究尚存在一些不足，首先，本研究是一項(xiàng)單臨床中心研究，且受試者相對(duì)較少，降低了統(tǒng)計(jì)效能；其次，本研究未進(jìn)一步分析海馬和丘腦的亞區(qū)體積變化。

NC、MCI和AD組受試者的腦皮層下結(jié)構(gòu)體積有差異性，且這種差異性萎縮與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。在所有的腦皮層下結(jié)構(gòu)中，左側(cè)海馬體積可能是記憶功能的預(yù)測(cè)指標(biāo)，左側(cè)丘腦體積則可能是語言功能、執(zhí)行功能和視空間能力的預(yù)測(cè)指標(biāo)。