硅膠假體植入表面功能化修飾研究進(jìn)展

＊來(lái)桂林 呂愿圓 潘盈 張曉琴

（1.甘肅普銳特科技有限公司 甘肅 730000 2.中國(guó)科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所 固體潤(rùn)滑國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 甘肅 730000）

1.引言

硅膠假體，又稱(chēng)假乳，是針對(duì)乳腺癌患者做了切除手術(shù)后的替代品，假體常用材質(zhì)是醫(yī)用硅膠，所以稱(chēng)之為硅膠假體，但也可能伴隨并發(fā)癥，如假體植入相關(guān)間變性大細(xì)胞淋巴瘤（BIA-ALCL），包膜攣縮等。盡管如此，對(duì)硅膠植入物的需求仍然很高。

聚氨酯，聚四氟乙烯，聚乙烯醇甲醛，石蠟，凡士林，液體硅酮等已被用作植入材料[1]。雖然可以通過(guò)小切口放置充氣的鹽水填充植入物，但它們不能復(fù)制天然乳房組織的柔軟、粘稠的特性。最初的厚且光滑硅膠彈性體使用的是帶有接縫邊緣的2片包層[2]。使用光滑的植入體表面，模仿女性乳房上極坡和下極彎曲的自然輪廓制備解剖形狀的假體。然而，這些初始光滑的植入體在貼片界面表現(xiàn)出較高的包膜攣縮率和破裂率，隨后，使用紋理表面的植入體能夠減輕植入體包膜攣縮，然而，這些物質(zhì)也引起了其他問(wèn)題，如晚期血清腫、雙包膜形成和BIA-ALCL[3]。因此，植入技術(shù)的持續(xù)發(fā)展不可避免地會(huì)引起相應(yīng)問(wèn)題。

2.假體植入用硅膠材料表面性能及表面功能性修飾技術(shù)

(1)植入物表面的各種性質(zhì)的研究

假體植入物的類(lèi)型有幾個(gè)分類(lèi)系統(tǒng)。使用最廣泛的分類(lèi)是根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）14607:2018[4]。按ISO分類(lèi)，表面粗糙度值低于10mm為光滑型，10mm-50mm為微紋理型及50mm以上為宏觀織構(gòu)型。一些最新的研究根據(jù)粗糙度，表面積，潤(rùn)濕性，巨噬細(xì)胞極化，成纖維細(xì)胞活性，以及細(xì)菌粘附傾向等對(duì)表面進(jìn)行了分類(lèi)[5-6]。一些研究表明，與傳統(tǒng)的植入物相比，具有細(xì)小納米紋理表面的植入物引起更少的并發(fā)癥，如血清腫、感染、血腫、裂開(kāi)、破裂和錯(cuò)位[7-8]。

先前的研究分析了不同孔徑和深度植入體植入18個(gè)月后形成的被膜組織中的組織載體。該研究提出的平行四邊形法則表明，宏觀紋理型植入物在被膜組織中形成的不同方向和長(zhǎng)度的載體可以減少被膜攣縮[9]，如圖1所示。根據(jù)這些結(jié)果，低于一定水平的紋理可能不會(huì)誘導(dǎo)形成或整合所需的組織。

圖1 平行四邊形定律應(yīng)用于宏觀和中等紋理植入體的線性向量：聚氨酯（孔徑250-350mm，深度10-760mm，左邊）；生物細(xì)胞（孔徑600-800mm，深度150-200mm，中間），乙酸鋅（孔徑70-150mm，深度400-100mm，右邊）

目前仍難以確定當(dāng)前的納米/微紋理表面是否優(yōu)于光滑表面，并能夠代表了真正的進(jìn)步。盡管多年來(lái)積累了大量數(shù)據(jù)，但這個(gè)物理表面仍需要進(jìn)一步分析。

(2)對(duì)有機(jī)硅植入體功能性修飾的多模態(tài)技術(shù)

一般來(lái)說(shuō)，大多數(shù)研究都集中在植入物硅酮填充物的特性上?；谶@些新的研究，已經(jīng)發(fā)展一些功能化表面，新的植入表面正在出現(xiàn)。與之前的研究包括植入體的大小、形狀、凝膠特性、填充率、紋理（光滑與宏觀/微/納米紋理）和粗糙度等相比，表面研究顯然是一個(gè)新發(fā)展的研究領(lǐng)域。以前的植入研究?jī)A向于關(guān)注表面結(jié)構(gòu)，簡(jiǎn)單的全身或局部給藥以減少纖維化和炎癥，材料如脫細(xì)胞真皮基質(zhì)和脂肪的移植。目前的研究主要集中在植入體表面的功能化修飾上。

①仿生地形修飾

目前已經(jīng)從以前簡(jiǎn)單的納/微米尺度紋理表面發(fā)展到將人體組織的地形結(jié)構(gòu)應(yīng)用于植入體表面，通過(guò)分析乳腺脂肪組織的表面結(jié)構(gòu)，預(yù)測(cè)一個(gè)類(lèi)似于人體組織的表面可以在宿主中誘發(fā)更有利的反應(yīng)[10]，如圖2所示。在細(xì)胞水平上，結(jié)果顯示促炎基因（白細(xì)胞介素[IL]-β1，腫瘤壞死因子-α和IL-6）水平降低，抗炎基因（IL-10）升高。成纖維細(xì)胞呈紡錘形，呈散狀分布，對(duì)巨噬細(xì)胞有良好的反應(yīng)。

圖2 人體脂肪表面的特征（比例尺為500μm）

另一項(xiàng)研究對(duì)仿生硅膠表面改性進(jìn)行了功能評(píng)價(jià)，并復(fù)制了脫細(xì)胞真皮基質(zhì)的微/納米形貌特征[11]。這項(xiàng)研究的目標(biāo)是制造一個(gè)更像人體組織的表面，而不是一個(gè)簡(jiǎn)單的光滑或有紋理的植入表面。硅樹(shù)脂表面的形態(tài)修飾明顯影響細(xì)胞反應(yīng)，通過(guò)控制這些特征和延長(zhǎng)細(xì)胞反應(yīng)以形成有利的組織，可以進(jìn)一步開(kāi)發(fā)更多生物相容性材料表面。

②疏水表面的改性

表面接觸角是表征表面特性的重要指標(biāo)。植入體表面具有多種特性，但大多數(shù)研究?jī)H限于其物理特性?？陀^數(shù)據(jù)可以用來(lái)判斷材料表面是親水還是疏水，當(dāng)該材料的表面是疏水的，與該表面接觸的水形成圓形水滴，接觸角增加到鈍角。硅膠本身在本質(zhì)上是疏水的。市場(chǎng)上大多數(shù)類(lèi)型的植入體表面接觸角約為100-130°[12]。大量研究表明，生物材料表面的疏水性會(huì)增加巨噬細(xì)胞和t細(xì)胞相關(guān)的炎癥和異物反應(yīng)[13]，并導(dǎo)致異物顆粒細(xì)胞的豐度增加，發(fā)生細(xì)胞融合，形成細(xì)胞骨架。

生物材料進(jìn)入人體的第一步是在幾秒鐘內(nèi)吸附蛋白質(zhì)分子[14]。這是通過(guò)與周?chē)w液如血液、血清或血漿的相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的，隨后在各種炎癥反應(yīng)中形成膠囊。目前使用的植入表面是非常疏水的。親水或疏水表面依次影響表面接觸角、體液、細(xì)胞附著和組織形成。植入物的親水性可以幫助創(chuàng)造一個(gè)跟生物兼容的環(huán)境。

等離子體表面改性技術(shù)是一種非常經(jīng)濟(jì)有效的方法，它是生物材料表面工程領(lǐng)域中一項(xiàng)活躍的技術(shù)[15]。該方法在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用是通過(guò)增加聚合物的親水性和摩擦性能來(lái)改善材料的生物相容性。這種方法的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)是它保留了材料表面的大多數(shù)性質(zhì)。氧是該技術(shù)中最常用的氣體，處理后產(chǎn)生的OH自由基能夠?qū)χ踩胛锉砻孢M(jìn)行高效的滅菌。

與熱壓法相比，等離子體表面改性對(duì)硅酮表面的改性非常有用，因?yàn)檫@種方法在加工過(guò)程中不需要高溫或高壓，因此在高壓和高溫條件下硅酮表面疏水性較弱。也有報(bào)道稱(chēng)對(duì)葡萄球菌菌株和銅綠假單胞菌的殺菌效果，與包膜攣縮和BIA-ALCL有關(guān)[16]，與未進(jìn)行等離子體處理的種植體相比，等離子體處理的植入體的滅菌效率得到了顯著提高[17]。將這種表面處理方法應(yīng)用于硅膠植入體表面，以減少植入體周?chē)夷さ男纬?，減少不良免疫反應(yīng)的研究也在進(jìn)行中[18]。

③雙重表面改性

聚二甲基硅氧烷基有機(jī)硅植入物表面改性可分為物理改性和化學(xué)改性。有一項(xiàng)研究結(jié)合了這些方法以達(dá)到更好的效果。本研究采用3種不同粒徑的聚苯乙烯微粒（38mm、70mm、100mm）對(duì)其進(jìn)行物理表面改性[19]。此外，在聚ι-賴(lài)氨酸和玻尿酸多層涂覆時(shí)進(jìn)行了多層化學(xué)改性從而表面受到雙重改性。小鼠成纖維細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)顯示，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β分泌和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)細(xì)胞比例減少。在體內(nèi)研究中，組織炎癥、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β表達(dá)、成纖維細(xì)胞密度和包膜厚度顯著降低。

另一種雙表面改性方法是使用衣康酸，其具有抗菌作用，衣康酸是一種非氨基無(wú)毒的有機(jī)酸，即像透明質(zhì)酸一樣存在于人體內(nèi)，常見(jiàn)于巨噬細(xì)胞[20]。在炎癥反應(yīng)中表達(dá)的免疫應(yīng)答基因1與衣康酸的水平密切相關(guān)，通過(guò)化學(xué)鍵合和物理混合衣康酸來(lái)修飾硅膠植入物的表面，通過(guò)功能化的表面修飾，表面的親水性顯著增大（水接觸角＜60°），蛋白吸附顯著減小。修飾后的表面對(duì)表皮葡萄球菌、枯草芽孢桿菌和大腸桿菌均有抗粘附作用。此外，通過(guò)活/死和羅丹明/4',6-雙脒基-2-苯基吲哚（DAPI）染色法對(duì)小鼠成纖維細(xì)胞存活率進(jìn)行分析，表明細(xì)胞生長(zhǎng)分布比裸硅膠表面更均勻。

④加載藥物進(jìn)行表面改性

治療包膜攣縮的藥物分為全身用藥和局部用藥，然而，長(zhǎng)期接觸藥物不可避免地會(huì)引起不良反應(yīng)。簡(jiǎn)單的全身和局部給藥方法都會(huì)引起不必要的全身暴露。因此，這一領(lǐng)域需要更具體的應(yīng)用，并通過(guò)在表面負(fù)載藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放。目前正在積極研制在生物材料表面裝載藥物有效方法，以達(dá)到預(yù)期的應(yīng)用。在最近的研究中，納米藥物領(lǐng)域的目標(biāo)是通過(guò)納米粒子給藥實(shí)現(xiàn)表面功能化修飾，避免藥物不必要的全身暴露，實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放，避免納米粒子引起的免疫反應(yīng)。

基于殼聚糖的納米顆粒影響給藥系統(tǒng)的性能，由于產(chǎn)生生物膜的細(xì)菌對(duì)抗生素表現(xiàn)出了很高的耐藥性，因此需要比傳統(tǒng)的給藥方法更有效的給藥方法。苯唑西林和脫氧核糖核酸酶已被應(yīng)用于硅膠表面周?chē)纳锬ど?，以有效抑制和根除成熟生物膜的形成[21]，如圖3所示。

圖3 硅膠表面金黃色葡萄球菌生物膜在不同硅膠表面的掃描電鏡圖片

在整形外科領(lǐng)域，已經(jīng)進(jìn)行了各種藥物的裝載和運(yùn)送來(lái)克服由硅膠植入物引起的包膜攣縮的研究。臨床使用時(shí)，將不同濃度的曲安奈德裝入硅膠植入體外殼，以適當(dāng)劑量局部控釋藥物12周[22]。結(jié)果表明，在體內(nèi)大鼠模型中，炎癥細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的豐度降低。因此，皮膚和肌肉萎縮的主要副作用可以通過(guò)控制藥物傳遞來(lái)避免。此外，由生物相容性聚合物聚乳酸-羥基乙酸和曲尼司特組成的圖案化的涂點(diǎn)已應(yīng)用于預(yù)防包膜攣縮[23]。這項(xiàng)研究表明，與在所有表面加載藥物相比，圖案化的涂層更穩(wěn)定，而且這種涂層方法不受循環(huán)機(jī)械應(yīng)力的影響。聚乳酸-羥基乙酸是一種新型的擴(kuò)散介質(zhì)，并設(shè)計(jì)和實(shí)現(xiàn)從每個(gè)涂層點(diǎn)連續(xù)釋放曲尼司特。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，包膜厚度和膠原密度降低。

現(xiàn)有的方法在控制定量分析和目標(biāo)藥物用量的重復(fù)性方面有很大的局限性。目前對(duì)乳腺硅膠植入物表面進(jìn)行功能化處理、釋放特定藥物以及定量藥物劑量的研究對(duì)這一領(lǐng)域的進(jìn)一步研究具有重要意義。

3.最新進(jìn)展及展望

基于整形外科醫(yī)生和材料研究者為克服植入物作為身體異物發(fā)生反應(yīng)的限制所作的非常有價(jià)值的努力工作，植入物研究取得了很大進(jìn)展。在新型植入體的臨床應(yīng)用之前，還需要進(jìn)一步的研究和工藝開(kāi)發(fā)。對(duì)這些植入體表面進(jìn)行功能修飾的技術(shù)將有助于為患者建立多種假體的選擇性，顯著減少植入體相關(guān)的并發(fā)癥，從而使得理想的植入物作為生物材料而規(guī)模生產(chǎn)。近幾十年，人們對(duì)于假體植入的研究中心依然是假體材料的改進(jìn)，換句話說(shuō)，理想材料的研發(fā)仍然是限制女性夢(mèng)想的一個(gè)瓶頸。