益氣瀉肺湯加減治療慢性心力衰竭氣虛血瘀證的療效及對(duì)心室重構(gòu)的影響研究

任曉霞，朱海燕，潘國(guó)忠，玄昌波，謝 靜

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院通州院區(qū),北京 101121)

慢性心力衰竭是多種心血管疾病的終末階段，其主要是在心肌梗死等致病因素的作用下，導(dǎo)致心臟舒縮功能異常和心肌結(jié)構(gòu)改變，心室射血或心室充盈能力受損，心排血量不足以維持機(jī)體代謝對(duì)血液的需要，進(jìn)而產(chǎn)生呼吸困難、活動(dòng)耐量下降、液體潴留等一系列復(fù)雜的臨床癥狀和體征，并伴有神經(jīng)與體液激素變化，臨床預(yù)后較差。目前，臨床已經(jīng)認(rèn)識(shí)到慢性心力衰竭的病理生理機(jī)制主要為神經(jīng)體液激素異常激活與血流動(dòng)力學(xué)障礙，治療策略從短期改變血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期的修復(fù)性措施，以期改善心力衰竭患者的心臟生物學(xué)性質(zhì)，治療方法從采用擴(kuò)張血管、利尿、強(qiáng)心藥物轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)治療，并重視非藥物干預(yù)方式，力求阻斷心室重構(gòu)，延緩病情發(fā)展，改善患者生活質(zhì)量[1-2]。雖然重新調(diào)整的治療措施有效降低了心力衰竭的病死率，但本病在心血管疾病的總病死率占比仍未得到顯著改善，心力衰竭仍然是心血管疾病領(lǐng)域中的重大難題。經(jīng)過(guò)數(shù)千年歷史的發(fā)展，中醫(yī)藥對(duì)慢性心力衰竭病因病機(jī)、辨證分型及藥物治療方面的研究均獲得了較大進(jìn)展，并在緩解心力衰竭患者臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量及改善臨床預(yù)后等方面得到了廣泛認(rèn)可[3-4]。益氣瀉肺湯是首都中醫(yī)名師郭維琴教授治療慢性心力衰竭的經(jīng)驗(yàn)方，前期臨床試驗(yàn)觀察到該方能夠有效改善心力衰竭患者的心功能，提高活動(dòng)耐量，有助于改善患者生活質(zhì)量[5]。本研究進(jìn)一步探討了益氣瀉肺湯加減對(duì)慢性心力衰竭氣虛血瘀證患者心室重構(gòu)的影響及可能的作用機(jī)制，以期為臨床治療慢性心力衰竭提供新的治療靶點(diǎn)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年7月—2019年10月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院通州院區(qū)接受診治的150例慢性心力衰竭患者，均符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[6]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中慢性心力衰竭的西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，癥狀主要有呼吸困難、咳痰、咳嗽、疲倦乏力、心悸、頭暈、尿量少；體征主要有肺部濕啰音及心臟體征；并結(jié)合超聲心動(dòng)圖診斷確定；心功能分級(jí)參照美國(guó)紐約心臟協(xié)會(huì)NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證，主癥為氣喘，心悸，胸脅疼痛，脅下有痞塊，水腫，尿少；次癥為乏力，咳喘，面色晦暗，心情煩躁，口唇青紫，汗多；舌質(zhì)紫黯，苔白膩，有瘀斑或瘀點(diǎn)，脈結(jié)代或細(xì)促?；颊吣挲g18～75歲，病程≥6個(gè)月，NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)，患者臨床資料完整，并能保證配合本次臨床試驗(yàn)相關(guān)治療，均自愿簽署知情同意書。排除合并急性心功能障礙、心源性休克、Ⅱ度及以上房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心律失常、心包填塞或積液、急性心肌梗死、肺栓塞者，合并造血系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、肝腎肺功能不全者，合并全身性感染、嚴(yán)重的水電解質(zhì)紊亂及糖尿病患者血糖控制較差者，因洋地黃中毒引起的心律失常者，妊娠期、哺乳期及合并嚴(yán)重的精神病者，過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯坑盟幊煞诌^(guò)敏者。將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的150例慢性心力衰竭患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組75例，2組患者性別、年齡、病程及心功能分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1。

1.2治療方法 對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療：呋塞米片(廣東九連山藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44022210，規(guī)格：每片20 mg)口服，每次20 mg，每日1次；螺內(nèi)酯片(杭州民生藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020070，規(guī)格：每片20 mg)口服，每次20 mg，每日1次；馬來(lái)酸依那普利(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026567，規(guī)格：每片10 mg)口服，每次10 mg，每日1次；酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025391，規(guī)格：每片25 mg)口服，每次25 mg，每日2次；地高辛片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021738，規(guī)格：每片0.25 mg]口服，每次0.125 mg，每日1次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予益氣瀉肺湯加減方治療，藥物組成：葶藶子30 g，丹參25 g，黃芪、車前子各20 g，黨參、麥冬、郁金、桑白皮、豬苓、茯苓、澤蘭各15 g，枳實(shí)、澤瀉各12 g，五味子、紅花各10 g。由為我院中藥制劑室代煎，加水400 mL煎至150 mL，濾出藥液，復(fù)加水300 mL煎至150 mL，將2次煎煮的藥液相兌，每日1劑，分早晚2次服用。2組均治療4周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]制定的癥狀量化積分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者治療前后胸痛、胸悶、氣促、疲意、頭暈、頭痛癥狀進(jìn)行積分，按照癥狀由輕至重分別記0～3分，分值越高代表癥狀越嚴(yán)重。

1.3.26 min步行試驗(yàn)(6MWT) 記錄患者治療前后6 min內(nèi)步行最長(zhǎng)距離，若患者試驗(yàn)過(guò)程中患者出現(xiàn)胸痛、不能耐受的呼吸困難、走路搖晃、下肢痙攣、出汗、面色蒼白或灰白等癥需要立即終止試驗(yàn)，6MWT不足150 m，表明患者為重度心功能不全，150～425 m為中度心功能不全，426～550 m為輕度心功能不全。

1.3.3超聲心動(dòng)圖指標(biāo) 所有患者治療前后均行超聲心動(dòng)圖檢查，記錄左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)及左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.3.4血清相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 取患者治療前后外周靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，采用免疫比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3.5臨床療效 參照文獻(xiàn)[6]制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：治療后，患者胸悶、氣短、乏力、呼吸困難等臨床癥狀及體征大部分消失，心功能提高2級(jí)或恢復(fù)至1級(jí)；有效：治療后，患者胸悶、氣短、乏力等臨床癥狀及體征部分消失，呼吸困難得到一定改善，心功能提高1～2級(jí)；無(wú)效：治療后，患者臨床癥狀體征未得到任何緩解，甚至加重，心功能和呼吸困難無(wú)明顯緩解?？傆行?顯效+有效。

1.3.6不良反應(yīng) 觀察2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料行2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊時(shí)采用t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用校正t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床癥狀積分和6MWT比較 治療前，2組臨床癥狀積分和6MWT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，2組臨床癥狀積分均明顯降低(P均<0.05)，6MWT 均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組治療后臨床癥狀積分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，6MWT明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組慢性心力衰竭氣虛血瘀證患者治療前后臨床癥狀積分和6MWT比較

2.22組超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較 治療前，2組LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV、LVEF比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。2組治療后LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV均較療前明顯降低(P均<0.05)，而LVEF均較療前明顯升高(P均<0.05)；觀察組治療后LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，LVEF明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組慢性心力衰竭氣虛血瘀證患者治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較

2.32組血清CRP和NT-proBNP比較 治療前，2組血清CRP和NT-proBNP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。2組治療后血清CRP和NT-proBNP 均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組慢性心力衰竭氣虛血瘀證患者治療前后血清CRP和NT-proBNP比較

2.42組臨床療效比較 治療4周后，觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組慢性心力衰竭氣虛血瘀證患者治療4周后臨床療效比較 例(%)

2.52組不良反應(yīng)情況 2組治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

慢性心力衰竭在歐美國(guó)家的成人發(fā)病率為1%～2%，其中70歲以上的老年人患病率超過(guò)10%，我國(guó)與歐美國(guó)家的心力衰竭發(fā)病率差距不大[8-9]。慢性心力衰竭患者主要表現(xiàn)為體循環(huán)和肺循環(huán)淤血，是導(dǎo)致心血管疾病患者死亡的主要原因之一[10]。心室重構(gòu)是目前臨床公認(rèn)的導(dǎo)致心力衰竭的主要病理機(jī)制，其會(huì)加重心臟的機(jī)械負(fù)荷，增加心臟做功量與耗氧量，進(jìn)而誘發(fā)心臟舒縮功能異常[11]。NT-proBNP是臨床診斷心力衰竭的特異性標(biāo)志物，當(dāng)心室容量負(fù)荷增加后，心室受到伸張與牽拉刺激，合成釋放前B型鈉尿肽原，后裂解為BNP與NT-proBNP。NT-proBNP在體內(nèi)的半衰期約為2 h，遠(yuǎn)高于BNP，且NT-proBNP在體外的穩(wěn)定性較高，其水平越高則預(yù)示心功能障礙越嚴(yán)重，因此，臨床常將NT-proBNP的檢測(cè)結(jié)果作為診斷心力衰竭的重要依據(jù)[12]。另外，心力衰竭的發(fā)病過(guò)程大多伴有炎癥反應(yīng)，促炎性因子水平升高會(huì)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷，抑制心肌收縮，促進(jìn)心室重構(gòu)，是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生的重要病理機(jī)制之一[13]。CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其水平升高后會(huì)作用于單核細(xì)胞因子，激活纖溶系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮及交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，誘導(dǎo)心腦血管病變發(fā)生。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)慢性心力衰竭的治療已從過(guò)去以利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管治療為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐阅I素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑、利尿、β受體阻滯劑治療為主，輔以洋地黃制劑治療的綜合治療方案，雖取得了一定的治療成果，但因慢性心力衰竭發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，整體療效并不滿意，且長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致藥物相關(guān)不良反應(yīng)也較嚴(yán)重。

慢性心力衰竭在中醫(yī)古籍中并無(wú)明確病名記載，根據(jù)患者臨床癥狀表現(xiàn)可歸屬中醫(yī)“怔忡”“心脹”“喘證”等范疇。郭維琴教授認(rèn)為本病總屬本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛主要指氣虛，標(biāo)實(shí)主要指血瘀和水飲，氣虛血瘀、陽(yáng)虛水泛是本病的關(guān)鍵病機(jī)，其發(fā)生與心、肺、腎、脾密切關(guān)聯(lián)。另外，氣、血及血液是構(gòu)成生命活動(dòng)的基本物質(zhì)，三者在生理功能上互相依存和制約，氣屬陽(yáng)，血液和津液屬陰，血液需在氣的推動(dòng)下運(yùn)行。心主血脈，氣為血之帥，氣行則血行。益氣瀉肺湯加減中，生黃芪能補(bǔ)全身正氣，兼具升陽(yáng)利水之功，配合黨參益肺健脾、補(bǔ)中益氣；麥冬生津養(yǎng)陰、潤(rùn)肺清心；三藥共為君藥，能夠推動(dòng)氣的運(yùn)行，促進(jìn)血液在脈管中運(yùn)行，增加心排血量。心力衰竭患者肺血瘀阻，肺氣虛弱，會(huì)引起咳嗽、憋喘，脾虛導(dǎo)致津液運(yùn)化失利則會(huì)引起痰飲內(nèi)生。方中桑白皮甘寒，能瀉肺中水氣，使肺氣肅降，起到利水消腫之功；葶藶子辛苦、大寒，具有瀉肺平喘化痰、利水消腫之功，二藥共為臣藥，彰顯利水消腫之功，能夠有效改善肺部淤血癥狀。心力衰竭患者伴有下肢水腫、發(fā)紺等癥狀主要是因腎陽(yáng)虧虛，氣化不利，導(dǎo)致水腫、尿少。方中五味子補(bǔ)腎固精、益氣生津，對(duì)腎陽(yáng)虧虛具有治療作用；豬苓、澤瀉利水祛邪，茯苓健脾滲濕，三藥合用，增強(qiáng)利水通淋、消腫利水之功，改善心力衰竭患者心臟容量超負(fù)荷狀態(tài)；車前子甘寒，善利小便，能夠促進(jìn)水飲通過(guò)排尿排出體外；心氣虛會(huì)導(dǎo)致血行不利而成瘀，血液瘀滯又會(huì)影響氣機(jī)運(yùn)行，致使氣機(jī)升降失常，氣不化水，形成水泛為腫的病理狀態(tài)。故益氣瀉肺湯加減方中加入丹參、紅花、澤蘭活血祛瘀、通利血脈；枳實(shí)破氣散痞；郁金涼血逐瘀、行氣解郁。以上中藥共為佐使?？v觀全方，諸藥相互配伍，共奏益氣養(yǎng)心、活血通脈、瀉肺利水之功，既能扶正，又可祛邪，正中慢性心力衰竭氣虛血瘀證之病機(jī)根本?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪具有抗炎、抑制血小板聚集、對(duì)抗血栓形成、擴(kuò)充血容量及改善血液流變學(xué)的作用，對(duì)心血管疾病具有較好的治療作用，具體表現(xiàn)為保護(hù)心肌損傷和血管內(nèi)皮功能，強(qiáng)心和對(duì)抗心肌纖維化，并能通過(guò)調(diào)節(jié)血壓水平、減少蛋白尿及保護(hù)腎小球?yàn)V過(guò)屏障實(shí)現(xiàn)利尿降壓的作用[14]；黨參具有抗炎、對(duì)抗血小板凝聚、改善血液微循環(huán)、保護(hù)心肌缺血性損傷、減輕心肌細(xì)胞氧化、促進(jìn)心肌能量代謝及增強(qiáng)左心功能的作用[15]；麥冬具有抗凝血、保護(hù)心肌缺血損傷、耐缺氧、抗炎及增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用[16]；桑白皮具有增強(qiáng)心肌收縮功能、提高左心射血分?jǐn)?shù)和左室短軸縮短率、改善心室壁活動(dòng)度和心肌細(xì)胞功能、利尿、抗炎、平喘及鎮(zhèn)咳的活性[17]；葶藶子提取物能夠通過(guò)保護(hù)心肌細(xì)胞、對(duì)抗心室重構(gòu)、正性肌力及利尿等機(jī)制發(fā)揮治療心力衰竭的功效[18]；豬苓含有豐富的多糖和糖綴合物，具有較強(qiáng)的抗突變能力，對(duì)腎與膀胱的利水功能具有較強(qiáng)的素氧化酶作用[19]；澤瀉粗提物能夠直接作用在腎小管細(xì)胞，其利尿活性與螺內(nèi)酯十分相似，能夠顯著增加排尿量[20]；丹參、紅花、澤蘭均具有良好的抗血栓、抗凝血、促進(jìn)局部血液循環(huán)的作用，且丹參提取物具有雌激素樣作用，能夠抑制心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌功能，對(duì)心肌梗死、心絞痛等心血管疾病具有較好的治療作用[21]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后臨床癥狀積分明顯低于對(duì)照組，總有效率明顯高于對(duì)照組，表明在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣瀉肺湯加減方治療能夠顯著緩解患者臨床癥狀，提高臨床治療效果，二者能發(fā)揮協(xié)同治療作用。6 min步行試驗(yàn)起源于國(guó)外，其運(yùn)動(dòng)量與日常生活活動(dòng)相近，檢測(cè)過(guò)程安全、簡(jiǎn)便，易于被患者接受，是目前臨床評(píng)價(jià)慢性心力衰竭患者的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后6 min步行距離明顯高于對(duì)照組，NT-proBNP和CRP水平明顯低于對(duì)照組，表明益氣瀉肺湯加減方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療有助于增強(qiáng)患者運(yùn)動(dòng)耐量，能夠更明顯地抑制心力衰竭患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)，猜測(cè)與益氣瀉肺湯加減方中黃芪、黨參、麥冬、桑白皮等多味中藥具有良好的抗炎活性有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，觀察組治療后LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV均明顯低于對(duì)照組，LVEF明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明益氣瀉肺湯加減方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能夠有效調(diào)節(jié)慢性心力衰竭患者的心臟舒縮功能，可改善心室重構(gòu)。

綜上所述，益氣瀉肺湯加減方治療心力衰竭氣虛血瘀證，能夠有效緩解患者臨床癥狀，延長(zhǎng)6 min步行距離，改善心臟舒縮功能，抑制心室重構(gòu)，可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。但本次研究觀察時(shí)間較短，有待增加遠(yuǎn)期隨訪，評(píng)價(jià)終點(diǎn)事件。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。