藥物代謝酶遺傳多態(tài)性與合理用藥研究進(jìn)展

周 青，劉 衛(wèi)

近年來，隨著人們對醫(yī)療質(zhì)量需求的提高，治療上的量體裁衣，一人一方，也就是用藥的個(gè)體化越來越受到重視，客觀上要求醫(yī)師應(yīng)該了解患者的藥物遺傳特征，以便利用遺傳藥理學(xué)知識(shí)高質(zhì)量地指導(dǎo)合理用藥。

在藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的各個(gè)環(huán)節(jié)上，藥物從吸收到產(chǎn)生作用要涉及轉(zhuǎn)運(yùn)體、酶及受體等多種蛋白，而表達(dá)蛋白的DNA有時(shí)發(fā)生了基因突變，表達(dá)了沒有完全作用或完全沒有作用的蛋白。這種可以遺傳的基因突變（也就是基因多態(tài)性）導(dǎo)致了同一藥物對不同家族的人的作用不盡相同，因而顯示出藥物遺傳學(xué)特征[1]。例如，在藥物吸收環(huán)節(jié)，P糖蛋白的多態(tài)性可導(dǎo)致地高辛血藥濃度的明顯差異[2]；在藥物作用環(huán)節(jié)上，胰島素受體的多態(tài)性導(dǎo)致相同劑量藥物使不同人血糖水平有明顯差異[3]，阿片受體的多態(tài)性導(dǎo)致嗎啡對不同人鎮(zhèn)痛效果不同[4]。目前，研究的比較深入的是在藥物代謝環(huán)節(jié)，藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性使同一藥物在不同個(gè)體上的代謝速率快慢不一，表現(xiàn)出不完全相同的作用和不良反應(yīng)，這為正確指導(dǎo)合理用藥提供了依據(jù)[5－7]。

1 細(xì)胞色素P450酶（CYP）系的基因多態(tài)性與合理用藥

在編碼CYP的基因超家族中，至少有編碼CYP1～CYP3的基因家族群與藥物代謝密切相關(guān)[8]。

1.1 CYP1 CYP1A2參與了人體攝入量99%以上的氨苯蝶啶的代謝，90%的褪黑素、咖啡因也是由CYP1A2進(jìn)行的[9]。CYP1A2的多態(tài)性意味著這些藥物血藥濃度的不同和作用時(shí)間的改變，在部分程度上解釋氨苯蝶啶的利尿作用對不同的人的效果并不相同。同樣，老年人服用褪黑素改善睡眠時(shí)，在慢代謝型的個(gè)體就特別有效，而在快代謝型的個(gè)體由于所服用的褪黑素很快在酶的作用下發(fā)生羥基化而失去作用，往往效果一般甚至無效。社區(qū)里有的家庭習(xí)慣于喝咖啡，而有的家庭喝少許咖啡就很難入睡，這表明不同的人對咖啡因的耐受程度和代謝能力是不一樣的。事實(shí)上，研究中經(jīng)常把咖啡因用作探針?biāo)帲詼y定機(jī)體CYP1A2的活性[10]。

1.2 CYP2 在 CYP2 家族中，CYP2C 是最大的亞家族[11]。根據(jù)CYP2C9和CYP2C19的多態(tài)性種類，通常分為快代謝型、中間代謝型、慢代謝型。其中，CYP2C9的底物有苯妥英鈉、華法林、氯沙坦等[12]，CYP2C19的底物有地西泮、奧美拉唑等[13]?？刂瓢d癇發(fā)作的藥物苯妥英鈉的治療劑量和中毒劑量比較接近，慢代謝類型的患者，即使按正常劑量和正常間隔用藥，也可導(dǎo)致中毒，可見癲癇患者的CYP2C9代謝型對于正確使用苯妥英鈉是很重要的。華法林常用作測定CYP2C9活性的探針，因?yàn)镃YP2C9參與大部分華法林的羥基化代謝。地西泮在慢代謝患者體內(nèi)半衰期會(huì)延長，此時(shí)應(yīng)減少給藥劑量并延長給藥間隔，否則，容易有宿醉現(xiàn)象。

幾種藥物作為同一代謝酶的共同底物，配伍使用勢必形成對酶的競爭而減慢各自的代謝。地西泮和奧美拉唑是CYP2C19的共同底物，對于睡眠不良的反流性食管炎患者，兩藥聯(lián)用可適當(dāng)減少各自的劑量仍能達(dá)到治療目的，特別是對于慢代謝患者，更是如此。但結(jié)構(gòu)相似的同一類藥物未必經(jīng)過相同的酶代謝，例如，他汀類藥物通過羥甲基戊酸途徑抑制膽固醇合成，是一類結(jié)構(gòu)功能相似的調(diào)血脂藥。其中，氟伐他汀可通過CYP3A4及CYP2C9代謝，CYP3A4也是洛伐他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀的主要代謝途徑，西立伐他汀則通過CYP2C8代謝，但瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀不經(jīng)或少量經(jīng)CYP酶系統(tǒng)代謝。這種代謝途經(jīng)的差異是這些藥物作用和不良反應(yīng)差異的原因之一。

有的前體藥物需要經(jīng)機(jī)體代謝才有藥效，此時(shí)，藥物對慢代謝型患者的療效降低甚至無效。例如，氯吡格雷吸收入血后只有15%的部分作為前體藥物由 CYP2C19、CYP1A2和 CYP2B6氧化先形成2－氧－氯吡格雷，然后進(jìn)一步氧化代謝成為一個(gè)帶有羧基和巰基的活性代謝物（R130964）發(fā)揮抑制血小板凝聚的作用。有趣的是，吸煙能顯著誘導(dǎo)CYP2C19的活性，對于中間代謝型的患者，吸煙可避免氯吡格雷抵抗。對于常規(guī)使用氯吡格雷的快代謝型患者，吸煙可導(dǎo)致出血傾向[14]。

CYP2D6是β受體阻滯劑、抗心律失常藥、抗精神病藥、抗抑郁藥和鎮(zhèn)痛藥等的代謝催化酶[15]。例如，CYP2D6的基因多態(tài)性可導(dǎo)致美托洛爾明顯的個(gè)體差異。慢代謝型患者的血藥濃度和消除半衰期都明顯高于快代謝患者，慢代謝患者1次/d美托洛爾就足以控制心絞痛發(fā)作，但也比較容易誘發(fā)哮喘等不良反應(yīng)。

1.3 CYP3 CYP3A4和CYP3A5的基因多態(tài)性是比較重要的一類，因?yàn)镃YP3A4和CYP3A5參與大約50%的臨床常用藥物的代謝，如他克莫司、環(huán)孢素、紅霉素、阿普唑侖、硝苯地平等[16]。有文獻(xiàn)報(bào)道，CYP3A5基因多態(tài)性與腎移植受體長期使用他克莫司的療效以及使用他克莫司后引起的藥物相關(guān)性腎毒性之間也存在著一定聯(lián)系[17]。另一免疫抑制劑西羅莫司的代謝也與CYP3A5有關(guān)，CYP3A5－1型的患者服用西羅莫司后，血藥濃度與劑量比值較低，對應(yīng)地也就需要更大藥物劑量來達(dá)到有效的血藥濃度[18]。

2 藥物代謝轉(zhuǎn)移酶的基因多態(tài)性與合理用藥

藥物代謝轉(zhuǎn)移酶包括：乙酰轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、S轉(zhuǎn)移酶等，是人體重要的Ⅱ相藥物代謝酶。

2.1 乙酰轉(zhuǎn)移酶 N－乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）能夠催化芳香胺和雜環(huán)胺的乙?；磻?yīng)，目前已經(jīng)確定了兩種 NAT同工酶：NAT1和NAT2。NAT1和NAT2都表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，NAT1多態(tài)性對藥物療效、不良反應(yīng)甚至腫瘤發(fā)生都有重要影響[19]。NAT1－4為野生型，表現(xiàn)正常的代謝活性，NAT1－10和NAT1－11表現(xiàn)快代謝活性，其余均為慢代謝活性。例如，異煙肼引起的神經(jīng)毒性與NAT多態(tài)性相關(guān)[20]。體內(nèi)異煙肼主要由NAT2代謝，代謝產(chǎn)物為乙酰異煙肼。NAT2具有遺傳多態(tài)性，并且可以將攜帶者分為強(qiáng)代謝者和弱代謝者。NAT弱代謝者減少異煙肼的代謝并且延長藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，從而導(dǎo)致外周神經(jīng)病變。然而強(qiáng)代謝者能迅速轉(zhuǎn)化異煙肼從而避免異煙肼引起的神經(jīng)毒性。

2.2 甲基轉(zhuǎn)移酶 巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶是硫唑嘌呤、6－巰基嘌呤、6－硫鳥嘌呤等嘌呤類藥物代謝過程中的重要代謝酶，具有遺傳多態(tài)性[21]。其活性由單個(gè)位點(diǎn)上的兩個(gè)等位基因決定，人群中89%為高酶活性者，11%為低酶活性者，0.33%為酶活性缺陷者。巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性與上述嘌呤類藥物的治療效果及主要不良反應(yīng)骨髓抑制密切相關(guān)，對于酶活性缺陷的個(gè)體使用巰嘌呤可導(dǎo)致嚴(yán)重的骨髓抑制。

2.3 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）是許多內(nèi)源性和外源性物質(zhì)在生物體內(nèi)進(jìn)行Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化時(shí)重要的一種酶。根據(jù)其編碼氨基酸的同源性，將UGT超基因家族分為UGT1和UGT2兩個(gè)大家族。其中，UGT1A1參與伊立替康的代謝：作為前藥的伊立替康經(jīng)羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為強(qiáng)效的活性部分SN－38（7－乙基－10－羥基－喜樹堿）[22]。SN－38 在肝中通過與 UGT1A1 結(jié)合生成 SN－38－葡糖苷酸（SN38G）后經(jīng)膽汁分泌而解毒。UGT1A1的活性和基因表達(dá)是決定腫瘤組織對伊立替康敏感性的重要因素之一。UGT1A1具有遺傳多態(tài)性，分為快代謝型和慢代謝型。常規(guī)用藥時(shí)，后者可致SN－38堆積導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.4 S轉(zhuǎn)移酶 谷胱甘肽－S－轉(zhuǎn)移酶（GST）基因多態(tài)性會(huì)影響化療藥物的療效。例如，GSTP1基因多態(tài)性與順鉑為基礎(chǔ)化療方案治療晚期胃癌療效有相關(guān)性，突變基因型對化療較敏感的是野生基因型的 3.2 倍[23]。

3 乙醛脫氫酶的基因多態(tài)性與合理用藥

乙醛脫氫酶（ALDH）是乙醇代謝為乙醛后乙醛氧化的主要酶。目前已有19種乙醛脫氫酶基因被鑒定，其中ALDH2是其家族中醛類代謝活性最強(qiáng)的同工酶[24]。人群中該酶基因型的多態(tài)性有 3 種情況：ALDH2－1/1、ALDH2－1/2、ALDH2－2。具有ALDH2－1/2或ALDH2－2基因型的人群是乙醇慢代謝或不代謝型，這些人飲酒后常由于ALDH2活性喪失引起乙醛的積累和代謝障礙從而導(dǎo)致臉紅、血壓升高、嘔吐等不良反應(yīng)。最近發(fā)現(xiàn)ALDH2參與心臟保護(hù)作用，激活A(yù)LDH2降低心臟、血管的缺血性損傷，因而ALDH2作為心腦血管疾病的新的生化標(biāo)志物而引起重視。所以，檢測ALDH2的基因型不僅能說明該個(gè)體的飲酒能力，而且也有利于心腦血管疾病的早期發(fā)現(xiàn)和確診。在藥物方面，ALDH2參與硝酸甘油等含有多 個(gè)羥基的藥物的 代 謝[25]。 具有 ALDH2－1/2 或ALDH2－2基因型的個(gè)體，由于代謝受阻，硝酸甘油不能催化生成NO，其擴(kuò)血管的作用也大打折扣而不能發(fā)揮藥效。所以，檢測ALDH2基因型對合理使用硝酸甘油也是很有意義的。

總之，藥物代謝酶檢測的意義不僅僅是根據(jù)其基因多態(tài)性指導(dǎo)合理用藥，因?yàn)檫@些酶的基因多態(tài)性與許多疾病的發(fā)生密切相關(guān)。例如，致癌物（多環(huán)芳烴、黃曲霉毒素B1、芳香胺和雜環(huán)胺等）在體內(nèi)的激活過程主要在CYP 1A2催化下逐步形成具有DNA毒性的羥胺、N－乙酰氧酯。因此，CYP 1A2活性較高的個(gè)體，接觸環(huán)境致癌物后，體內(nèi)活性致癌物的濃度很可能會(huì)明顯升高，從而增加癌癥發(fā)生的易感性。同樣，對于消化道內(nèi)的外源性致癌物質(zhì)也在藥物代謝酶如CYP2C9或CYP2C19的作用下去毒，代謝為無毒的物質(zhì)并加速這些物質(zhì)的排泄，所以CYP2C9或CYP2C19活性高的個(gè)體罹患消化道腫瘤的機(jī)會(huì)可能低于突變型的個(gè)體。藥物代謝酶的基因多態(tài)性與疾病的關(guān)系是目前流行病學(xué)研究的熱點(diǎn)之一，有的醫(yī)院和制藥企業(yè)已經(jīng)能為患者提供相關(guān)藥物代謝酶的基因型檢測工作，也有的公司專門研發(fā)了針對某種代謝酶的檢測試劑盒。這些都為進(jìn)一步明確藥物代謝酶基因多態(tài)性與疾病和藥物的關(guān)系提供了保證。

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