肉芽腫性小葉性乳腺炎研究進(jìn)展

蘭柳逸，馮秦玉，周 瑞，袁芊芊，廖亦秦，鄭樂(lè)葳，吳高松

武漢大學(xué)中南醫(yī)院甲狀腺乳腺外科（武漢 430071）

肉芽腫性小葉性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）又稱特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎，是一種臨床少見(jiàn)的乳腺慢性炎性疾病[1]，其特征性表現(xiàn)為以乳腺小葉為中心的非干酪樣肉芽腫形成，伴淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。GLM好發(fā)于育齡婦女，多數(shù)患者有哺乳史，并與高泌乳素血癥有關(guān)[2]，近20年發(fā)病率在我國(guó)呈明顯上升趨勢(shì)。GLM病程長(zhǎng)期反復(fù)，急性及慢性炎癥可同時(shí)出現(xiàn)，如乳房痛性或無(wú)痛性腫塊、膿腫、竇道或瘺管形成以及皮膚紅腫破潰，有時(shí)伴隨同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大[4]。GLM病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，主要認(rèn)為與自身免疫、細(xì)菌感染等因素有關(guān)。其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征缺乏特異性，易與乳腺結(jié)核、炎性乳癌及乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥等混淆，組織病理學(xué)是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)有助于鑒別其它病因明確的肉芽腫性乳腺炎。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

GLM是一種罕見(jiàn)的乳腺疾病，其人群患病率尚未確定。Baslaim等在沙特阿拉伯進(jìn)行了一項(xiàng)10年的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)106名患有良性乳腺疾病的女性（乳房痛、纖維囊性變、纖維腺瘤、導(dǎo)管擴(kuò)張、單純?nèi)橄倌夷[、急性和慢性炎癥）中，經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)只有1.8%為GLM[3]。流行病學(xué)資料顯示地中海地區(qū)國(guó)家（如土耳其、西班牙、埃及等）以及發(fā)展中國(guó)家（如中國(guó)、印度、伊朗等）屬高發(fā)地區(qū)，白種人發(fā)病率低，除了環(huán)境致病因素外，可能還存在潛在的遺傳易感性[4-6]。在我國(guó)GLM存在臨床診斷不足的情況，常被誤診為漿細(xì)胞性乳腺炎。

絕大多數(shù)GLM患者為女性，僅個(gè)別病例報(bào)告為男性，男性乳房發(fā)育通常是誘發(fā)因素[7]。本病在妊娠期發(fā)病較為少見(jiàn)，尚未見(jiàn)哺乳期發(fā)病的報(bào)道，常在停止哺乳1年以上、4年以內(nèi)出現(xiàn)癥狀[8-11]。未孕未育的患者罕見(jiàn)，常與泌乳素升高有關(guān)，多為藥物或垂體瘤導(dǎo)致的高泌乳素血癥[2,12-13]。

2 病因與誘因

GLM的組織學(xué)表現(xiàn)類似于肉芽腫性甲狀腺炎和肉芽腫性睪丸炎，這三種疾病的病因尚未明確，可能與自身免疫、細(xì)菌或病毒感染等因素有關(guān)。目前的觀點(diǎn)大多認(rèn)為，GLM的發(fā)病機(jī)制可能為物理或化學(xué)刺激等因素引起的乳管通透性增加，管腔內(nèi)分泌物如陳舊性乳汁等進(jìn)入乳腺小葉內(nèi)間質(zhì)，引起的間質(zhì)組織局部炎癥反應(yīng)，繼而誘導(dǎo)免疫活性細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致遲發(fā)型超敏反應(yīng)，最終形成局部肉芽腫[1,8]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)GLM與棒狀桿菌的關(guān)系研究較多，但棒狀桿菌對(duì)GLM的致病作用仍存在爭(zhēng)議。

2.1 肉芽腫性小葉性乳腺炎與自身免疫

Kessler等首次報(bào)道GLM時(shí)即提出該病具有自限性[1]。Cohen等認(rèn)為該病是自身免疫性疾病的局灶性病變[14]，且糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑對(duì)GLM的治療有一定效果[15]。病理免疫組化結(jié)果顯示GLM常為T淋巴細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-8、IL-17等炎性細(xì)胞因子參與了GLM的發(fā)病過(guò)程[16]，進(jìn)一步研究證實(shí)人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）在GLM患者中的表達(dá)較高[17]。臨床上，部分GLM患者合并有其他免疫性疾病，如皮膚結(jié)節(jié)性紅斑病、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎等，表明GLM與自身免疫關(guān)系密切，提示GLM的發(fā)病過(guò)程可能存在IV型超敏反應(yīng)[20-21]。Ⅳ型超敏反應(yīng)又稱遲發(fā)型超敏反應(yīng)，是T細(xì)胞介導(dǎo)的，以單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的慢性炎癥反應(yīng)，并不存在自身相關(guān)抗體，目前尚未發(fā)現(xiàn)GLM相關(guān)的自身抗體可佐證這一推測(cè)，GLM患者的抗核抗體譜和類風(fēng)濕因子均無(wú)明顯特異性[22]。

參與GLM發(fā)病的誘因包括乳房鈍性外傷、哺乳障礙或乳汁淤積、口服避孕藥、高泌乳素血癥等[3,23-25]。GLM的發(fā)病機(jī)制可能包含以下過(guò)程（圖1）。

圖1 GLM發(fā)病機(jī)制及路徑Figure 1. Pathogenesis and path of GLM

2.1.1 管腔內(nèi)分泌物潴留

多次妊娠、人工流產(chǎn)以及哺乳史是引起GLM的高危因素，均會(huì)導(dǎo)致不同程度的乳汁淤積。對(duì)于未孕未育的女性，常伴有不同原因引起的高泌乳素血癥，刺激乳汁分泌并在乳管內(nèi)聚集。引起高泌乳素血癥的原因有垂體腺瘤及藥物，如抗精神病類藥物（如利培酮等強(qiáng)效D2受體拮抗劑）、抗抑郁癥藥物（如氟西汀等選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑）等[13,26-27]。口服避孕藥使性激素水平發(fā)生變化，導(dǎo)致乳腺對(duì)循環(huán)中正常水平的泌乳素的敏感性增加[28]。同時(shí)導(dǎo)管或腺泡上皮細(xì)胞出現(xiàn)化生、變性，繼而脫落入管腔內(nèi)分解破壞。當(dāng)乳管通透性增加時(shí)，這些具有免疫原性的物質(zhì)外溢至小葉周圍間質(zhì)，引起T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和肉芽腫形成[22,29]。

2.1.2 乳管通透性增加

多種物理、化學(xué)刺激可引起乳管通透性增加。乳房鈍性外傷直接損傷導(dǎo)管上皮細(xì)胞導(dǎo)致陳舊性乳汁等自乳管滲出。母乳喂養(yǎng)以及乳汁淤積也會(huì)造成微小創(chuàng)傷，使乳管通透性增加，管腔內(nèi)容物進(jìn)入小葉間質(zhì)，從而引起肉芽腫性炎癥，少量分泌物就可引發(fā)GLM[30]。GLM可發(fā)生在妊娠期而病情遷延至哺乳期，但尚未見(jiàn)在哺乳期發(fā)病的報(bào)道[9,31]?？赡艿臋C(jī)制是妊娠晚期及哺乳期泌乳所需的組織結(jié)構(gòu)已完成發(fā)育，肌上皮細(xì)胞變扁拉長(zhǎng)，形成對(duì)腺泡、腺泡管和小導(dǎo)管的包繞，小葉間的結(jié)締組織顯著減少，成為薄層的小葉間隔，管腔內(nèi)充滿分泌物，腺泡增大，細(xì)胞呈立方或扁平[32]。盡管乳汁分泌旺盛，但不易外移到間質(zhì)。

2.1.3 其他誘因

GLM誘因還包括心理與飲食因素。前者能夠影響女性性激素的分泌，從而導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂，引發(fā)相關(guān)疾病[33]。生活節(jié)奏加快及精神壓力增大導(dǎo)致焦慮人群的增加，可能是近年GLM發(fā)病率升高的原因之一。不少患者在大量食用螃蟹、鱔魚(yú)、蝦等水產(chǎn)品后發(fā)病，這類食物具有一定的催乳作用，且蝦、蟹等甲殼類水產(chǎn)品作為國(guó)際公認(rèn)的八大類食品過(guò)敏原之一，在一定程度上可能誘發(fā)免疫功能紊亂[34]，但兩者的相關(guān)性仍需更多研究證實(shí)。

2.2 肉芽腫性小葉性乳腺炎與棒狀桿菌

2001年P(guān)aviour等首次在12名乳腺炎患者的乳房組織、膿液或深部傷口拭子等標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了革蘭氏染色陽(yáng)性的棒狀桿菌，患者均處于非哺乳期，其中9名患者的病理學(xué)表現(xiàn)符合GLM[35]。2003年Taylor等從GLM患者的病灶中檢測(cè)到棒狀桿菌（Corynebacterium）占41.2%，與組織病理學(xué)特征相似的對(duì)照組相比，棒狀桿菌感染患者更易出現(xiàn)發(fā)熱、中性粒細(xì)胞增多、竇道形成和雙側(cè)病變[36]。Yu等通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR發(fā)現(xiàn) 57.89%標(biāo)本中有kroppenstedtii菌屬（C. kroppenstedtii，CK）生長(zhǎng)，推測(cè)CK在發(fā)病機(jī)制中起到一定作用[37]。2011年Renshaw等報(bào)道了囊性中性粒細(xì)胞肉芽腫性乳腺炎（cystic neutrophilic granulomatous mastitis, CNGM）[38]，臨床表現(xiàn)與GLM相似，但其鏡下有特征性形態(tài)學(xué)改變：以乳腺小葉為中心的亞急性炎性反應(yīng)病變，中央可見(jiàn)透明空泡樣小囊腔（直徑約200 ～800 μm），囊壁由中性粒細(xì)胞構(gòu)成，外層被由大量組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和多核巨細(xì)胞組成的肉芽腫性結(jié)構(gòu)圍繞[39-40]。CNGM是乳腺肉芽腫性病變中的一種獨(dú)特類型，它與細(xì)菌感染密切相關(guān)且具有獨(dú)特的組織學(xué)形態(tài)，因此部分學(xué)者建議單獨(dú)命名。

棒狀桿菌參與GLM發(fā)病有三種可能機(jī)制：①始動(dòng)因素，棒狀桿菌直接誘發(fā)肉芽腫形成；②輔助因素，協(xié)同免疫原性物質(zhì)共同參與了遲發(fā)型超敏反應(yīng)；③過(guò)客因素，也稱為無(wú)關(guān)因素，與GLM發(fā)病無(wú)關(guān)，棒狀桿菌為繼發(fā)性感染，可能加重臨床癥狀。

3 診斷

3.1 臨床表現(xiàn)

GLM的臨床表現(xiàn)多樣。Co等回顧性分析了102例GLM患者，中位年齡為33歲（20 ～54歲），炎性腫塊或膿腫的中位大小為37 mm（6 ～92 mm），55.9%的患者表現(xiàn)為痛性腫塊，28.4%為無(wú)痛性腫塊，15.7%為膿腫[41]。一項(xiàng)納入3 060名GLM患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，患者平均年齡36歲（19 ～49歲），乳房腫塊為最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)（80%），平均大小為5cm（3 ～9 cm），66%的患者伴疼痛[42]。Azizi等研究了來(lái)自伊朗的474名GLM患者，大多數(shù)有妊娠史（90.7%）及哺乳史（82.7%），平均妊娠次數(shù)為1.8次，平均母乳喂養(yǎng)時(shí)間為2.7個(gè)月（0 ～12.25 月），患者常見(jiàn)表現(xiàn)為疼痛（69.8%）和乳房腫塊（69.4%），出現(xiàn)皮膚病變、乳頭內(nèi)陷和乳頭溢液的比例分別為39.2%、17.7%和15.6%，4.6%的患者伴隨關(guān)節(jié)疼痛[43]。GLM可表現(xiàn)為膿腫形成伴或不伴皮膚瘺管、竇道（6.6% ～54.0%）[44-45]。

3.2 影像學(xué)表現(xiàn)

GLM的影像學(xué)檢查并無(wú)特異性，但其有助于鑒別惡性腫瘤，評(píng)估病變范圍，術(shù)前定位病變部位和數(shù)目。乳腺超聲可作為GLM首選的檢查手段，超聲表現(xiàn)與其病程發(fā)展有關(guān)。最常見(jiàn)的超聲表現(xiàn)為不規(guī)則低回聲腫塊、管狀回聲及多發(fā)膿腔，血流豐富。病灶纖維化明顯時(shí)，病灶后方可見(jiàn)明顯聲影[46]。超聲有助于發(fā)現(xiàn)膿腫及竇道形成，同時(shí)還可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)GLM病情緩解或進(jìn)展。

在乳房X線檢查（乳腺鉬靶）中，GLM多表現(xiàn)為局灶性不對(duì)稱致密影，邊緣模糊，罕見(jiàn)鈣化，伴或不伴皮膚增厚及實(shí)質(zhì)扭曲[47-48]。由于患者發(fā)病年齡較輕，乳腺實(shí)質(zhì)較為致密，使得病灶的檢出較為困難，易誤診為乳腺癌。GLM發(fā)病多為生育期的年輕女性，但對(duì)于40歲以上患者，應(yīng)通過(guò)其他檢查排除乳腺癌。

MRI常見(jiàn)表現(xiàn)為腫塊不均勻強(qiáng)化，或是邊緣強(qiáng)化、伴有節(jié)段性分布或局灶性的非腫塊性病變[49]。有融合或邊界清晰的微小病變，伴T2高信號(hào)和邊緣強(qiáng)化，可能為微膿腫[46,50]。GLM在彌散加權(quán)成像上ADC序列信號(hào)減低，與炎性乳腺癌鑒別價(jià)值不大[51-52]。張超杰等發(fā)現(xiàn)MRI 增強(qiáng)成像對(duì) GLM病灶范圍評(píng)估的準(zhǔn)確性可達(dá) 88.9%，遠(yuǎn)高于B超或B超聯(lián)合鉬靶評(píng)估的準(zhǔn)確率[53]。

3.3 病理學(xué)表現(xiàn)

GLM大體標(biāo)本多為界限不清的腫塊，切面灰白灰黃、質(zhì)韌，可見(jiàn)多個(gè)大小不等的膿腔，以及紫紅色壞死樣組織，周圍呈黃白色粟粒樣，擠壓可見(jiàn)膿液流出，病變范圍大者可形成竇道，與皮膚破潰口相通[54]。

組織病理學(xué)上，表現(xiàn)為以乳腺小葉為中心的非干酪樣肉芽腫，可見(jiàn)上皮樣細(xì)胞及朗格罕氏巨細(xì)胞，肉芽腫周圍以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，可見(jiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞以及少量嗜酸性粒細(xì)胞。病變呈多灶性分布，大小不等，伴或不伴微膿腫。GLM的炎癥通常局限于或至少以乳腺小葉為中心，少累及主導(dǎo)管[55-56]。除常規(guī)病理外，細(xì)菌染色（革蘭氏染色、抗酸染色）和真菌染色（PAS、GMS）均為陰性。

4 鑒別診斷

組織病理學(xué)為診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)（fine needle aspiration cytology, FNAC）檢查得到的細(xì)胞數(shù)較少，難以做出準(zhǔn)確的診斷。Hovanessian等研究證實(shí)FNAC僅對(duì)21%的病例具有診斷價(jià)值，必須進(jìn)一步切開(kāi)活檢或行空芯針穿刺活檢（core needle biopsy, CNB）[10]。CNB的準(zhǔn)確度可達(dá)94% ～100%，推薦采用CNB進(jìn)行術(shù)前病理組織學(xué)檢查[4,10]。GLM需要同臨床表現(xiàn)及病理診斷相似的疾病進(jìn)行鑒別診斷，包括乳腺癌及其他慢性乳腺炎癥。

4.1 乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥或?qū)Ч苤車橄傺?/h3>

乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥（mammary duct ectasia，MDE）或?qū)Ч苤車橄傺祝╬eriductal mastitis，PDM）可見(jiàn)于各年齡段婦女，多見(jiàn)于圍絕經(jīng)期婦女，少見(jiàn)于未生育婦女。以乳頭溢液為初期表現(xiàn)，?？砂橛腥轭^內(nèi)陷，腫塊常位于乳暈旁。超聲檢查可見(jiàn)明顯的導(dǎo)管擴(kuò)張，內(nèi)可見(jiàn)細(xì)密光點(diǎn)，加壓可見(jiàn)流動(dòng)征。導(dǎo)管造影可見(jiàn)導(dǎo)管擴(kuò)張、迂曲、阻塞、變形。MDE/PDM是慢性炎癥和纖維化導(dǎo)致的乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張，病變主要累及乳頭和乳暈區(qū)的大導(dǎo)管，不以乳腺小葉為中心[57]。該病病因不明，可能與乳頭異常發(fā)育、乳管阻塞、吸煙以及細(xì)菌感染（如非結(jié)核分枝桿菌）有關(guān)，用抗分枝桿菌的三聯(lián)藥物治療有效[58-59]。

4.2 乳腺癌

GLM的鑒別診斷必須排除乳腺癌，后者常表現(xiàn)為乳房單一腫塊，邊界不清，質(zhì)韌硬，可伴有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，彩超檢查可見(jiàn)邊界不清的低回聲腫塊，腫塊內(nèi)部可見(jiàn)血流信號(hào)[60]。乳腺X線檢查有助于鑒別，表現(xiàn)為密度增高的腫塊影，邊界不規(guī)則，或呈毛剌征，易發(fā)現(xiàn)可疑鈣化，顆粒細(xì)小、密集。炎性乳腺癌（inflammatory breast cancer, IBC）臨床表現(xiàn)可類似GLM，但I(xiàn)BC具有較高的侵襲性，病情進(jìn)展迅速，抗生素治療無(wú)效[61]。粗針穿刺組織學(xué)活檢有助于確診。

4.3 結(jié)核性肉芽腫性乳腺炎

結(jié)核性肉芽腫性乳腺炎多見(jiàn)于體弱的中青年婦女，多有結(jié)核病史。病變范圍廣泛，無(wú)規(guī)律，乳房有一個(gè)或多個(gè)腫塊，破潰后可形成竇道，愈合緩慢，伴盜汗、潮熱、消瘦等癥狀。分泌物或膿液做抗酸染色可見(jiàn)結(jié)核桿菌，實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)血沉增快，皮膚結(jié)核菌素試驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性。病理上可見(jiàn)典型的結(jié)核性肉芽腫性結(jié)節(jié)，即干酪樣壞死。病變不以小葉為中心，肉芽腫性結(jié)節(jié)周邊可見(jiàn)上皮樣細(xì)胞及少量多核巨細(xì)胞，抗酸染色可見(jiàn)結(jié)核桿菌[62]。

4.4 乳暈下膿腫

乳暈下膿腫（Zuska?。┮部梢?jiàn)肉芽腫形成，所以也稱為乳暈下肉芽腫性炎。本病累及主乳管，發(fā)生在乳頭和乳暈的正下方，病變總在乳暈周圍，范圍很小。Zuska病發(fā)生于非哺乳期，多見(jiàn)于15 ～60歲婦女，尤其未婚少女，多半有乳頭內(nèi)陷、內(nèi)翻等乳頭發(fā)育不良畸形，偶見(jiàn)乳頭正常者。臨床表現(xiàn)為乳暈下腫塊、疼痛，常在乳暈旁或附近破潰，形成瘺管的外口，常反復(fù)發(fā)作，病程長(zhǎng)。組織學(xué)上可見(jiàn)角化鱗狀上皮，炎癥局限于導(dǎo)管周圍。

5 治療

5.1 隨訪觀察

Davis等隨訪了2006年至2019年間120名GLM患者，其中112例GLM患者自行痊愈，平均自愈時(shí)間5個(gè)月（0 ～20個(gè)月）[63]。Hur等根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度對(duì)50例GLM患者進(jìn)行分層管理，對(duì)8名病情相對(duì)較輕的患者僅隨訪觀察，88%獲得緩解，其中5例患者為單發(fā)或多發(fā)的小病灶，超聲測(cè)量大小為1 ～2 cm, 1例為較大腫塊（5 cm）隨后發(fā)展形成膿腫[64]。對(duì)于以局限性的乳房腫塊為主，腫塊較小、癥狀輕微患者可以在明確腫塊性質(zhì)后進(jìn)行隨訪觀察，密切監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展。

5.2 手術(shù)治療

手術(shù)治療包括膿腫切排、病灶擴(kuò)大切除以及乳房根治性切除。研究認(rèn)為廣泛的手術(shù)切除復(fù)發(fā)率低，可作為首選方法。病灶局限、無(wú)膿腫、竇道等復(fù)雜性病變時(shí)手術(shù)切除最有利，Kiyak等對(duì)15例GLM（無(wú)膿腫、瘺管或彌漫性病變）患者進(jìn)行了廣泛局部切除，中位隨訪時(shí)間為34.8個(gè)月，僅出現(xiàn)1例復(fù)發(fā)（6.6%）[65]。Elzahaby 等采用擴(kuò)大切除炎性腫塊和周圍病變導(dǎo)管系統(tǒng)的手術(shù)方式，28例（93.3%）患者恢復(fù)快，創(chuàng)面愈合良好，美容效果良好，中位隨訪時(shí)間為 19個(gè)月（8到44個(gè)月），2例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥。其中1例為糖尿病患者，經(jīng)抗生素治療和頻繁換藥后好轉(zhuǎn)，另1例為局灶性復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)離原有病灶，腫塊小，無(wú)疼痛，僅隨訪觀察，數(shù)月后自行消退[66]。Ahmed等對(duì)15例腫塊較大（占整個(gè)乳房20% ～50%）、藥物治療無(wú)效或不能耐受糖皮質(zhì)激素治療的患者進(jìn)行根治性乳房整形術(shù)，同時(shí)對(duì)側(cè)進(jìn)行縮乳術(shù)以獲得對(duì)稱的美觀效果，13例患者中有2例（15%）在16個(gè)月和24個(gè)月復(fù)發(fā)，10名（77%）患者對(duì)手術(shù)結(jié)果感到滿意[67]。在全乳切除術(shù)后進(jìn)行全乳房重建時(shí)最好使用自體組織而不是硅膠植入物，后者可能會(huì)增加因異物反應(yīng)導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。Yabanoglu等回顧性分析77例患者治療方法、復(fù)發(fā)率和治愈率，其中保守治療44例，均接受糖皮質(zhì)激素治療，平均約6個(gè)月治愈，有9例復(fù)發(fā)；手術(shù)治療33例，包括手術(shù)腫塊切除31例、單純?nèi)榉壳谐g(shù)1例、乳房切除術(shù)及假體植入1例，平均1個(gè)月治愈，無(wú)復(fù)發(fā)，平均隨訪時(shí)間為16.57 ～18.57個(gè)月[68]。單純手術(shù)治療伴隨著過(guò)大的手術(shù)切口及過(guò)多的切除范圍，對(duì)乳房外形造成損害，難以獲得滿意的手術(shù)效果，常需要聯(lián)合藥物治療縮小病灶范圍。Lei等研究了手術(shù)治療、口服糖皮質(zhì)激素及二者聯(lián)合在GLM治療中的作用，發(fā)現(xiàn)三種治療方法的完全緩解率分別為90.6%、71.8%和94.5%，復(fù)發(fā)率分別為6.8%、20.9%和4.0%，說(shuō)明激素聯(lián)合手術(shù)優(yōu)于單用激素或手術(shù)治療[69]。對(duì)于復(fù)雜性病變，應(yīng)聯(lián)合多種治療方式，根據(jù)患者的治療反應(yīng)決定最佳的治療手段和順序。

5.3 藥物治療

藥物治療常被推薦為GLM一線的初始治療，或作為手術(shù)切除后的輔助治療，以降低復(fù)發(fā)率。

5.3.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是最主要的藥物治療手段，DeHertogh等于1980年首次提出，在此之前普遍采用手術(shù)治療[70]。Aghajanzadeh等建議每天口服強(qiáng)的松片（5 mg/片） 30 ～60 mg（按 0.75mg·kg-1·d-1計(jì)算），持續(xù) 4 周后開(kāi)始減量。根據(jù)癥狀的緩解情況，在 3 ～6 周內(nèi)完成減量至停藥[45]。若選擇甲潑尼龍片，則起始劑量為20 mg/d，通常每1 ～2周依次減量至16 mg/d、12 mg/d、8 mg/d、4 mg/d，直至癥狀完全緩解或穩(wěn)定[71]。每天早晨飯后口服，半小時(shí)后服法莫替丁等抑制胃酸藥物，晚上服用維 D 鈣，癥狀緩解可逐漸減量。長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療會(huì)導(dǎo)致體重增加、高血壓、葡萄糖耐受不良、消化性潰瘍、庫(kù)欣綜合征甚至感染加重等不良反應(yīng)[51]。因此，治療GLM的激素劑量應(yīng)盡可能低，治療時(shí)間應(yīng)與病情變化相適應(yīng)。

局部糖皮質(zhì)激素治療可有效減少治療的副作用，對(duì)于以皮膚改變?yōu)橹鞯腉LM，可選擇局部糖皮質(zhì)激素治療。有研究證實(shí)使用潑尼松龍（0.125%）涂抹于病灶處，每天2次，連續(xù)4天，隨后間隔3天，以1周為一個(gè)周期，持續(xù)涂抹至癥狀消失。半數(shù)以上患者患乳的炎癥癥狀可明顯消失，瘺管開(kāi)口和（或）皮膚破潰愈合，無(wú)明顯的激素相關(guān)不良反應(yīng)[72-73]。

5.3.2 抗生素

對(duì)處于急性炎癥期的患者使用抗生素治療緩解癥狀，抗生素在GLM中作用有限，應(yīng)根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果和藥敏試驗(yàn)選擇合適的抗生素，經(jīng)驗(yàn)性抗生素可選擇對(duì)革蘭氏染色陽(yáng)性菌有效的左氧氟沙星和阿奇霉素[74]。

5.3.3 免疫抑制劑

對(duì)于糖皮質(zhì)激素耐藥以及無(wú)法耐受長(zhǎng)期激素治療的患者，甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）或硫唑嘌呤有一定效果，有研究證實(shí)MTX與激素合用對(duì)控制病情進(jìn)展有協(xié)同作用，聯(lián)合使用可減少激素用量[15]。MTX的使用劑量每周為7.5 ～15 mg，單藥治療持續(xù)1年，癥狀緩解后逐漸減量。治療期間應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)，如肝腎功能損傷、骨髓抑制、間質(zhì)性肺炎、葉酸缺乏、胃腸道反應(yīng)等[15]。

5.3.4 溴隱亭

合并高泌乳素血癥的患者溴隱亭聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療有效[2]，若患者合并垂體瘤需采用手術(shù)切除或溴隱亭抑制治療。對(duì)于服用抗精神病藥物引起的高泌乳素血癥患者需與精神科醫(yī)生多學(xué)科會(huì)診后調(diào)整精神病類藥物或是考慮溴隱亭治療。

6 臨床分型

GLM病程長(zhǎng)期反復(fù)，本團(tuán)隊(duì)根據(jù)癥狀和體征將其分為三種類型：腫塊型、膿腫型以及復(fù)雜型。

腫塊型GLM表現(xiàn)為單純腫塊，質(zhì)硬，無(wú)疼痛，皮膚無(wú)炎癥表現(xiàn)，易與乳腺癌混淆。此型Ⅰ期手術(shù)治療效果最佳，多采用局部廣泛切除，切除范圍小，且復(fù)發(fā)率低。部分病灶局限的患者僅隨訪觀察也可獲得緩解，藥物治療療效尚不確定。

膿腫型GLM的特征性表現(xiàn)為膿腫或微小膿腫形成，伴疼痛，出現(xiàn)皮膚炎癥，皮膚紅腫、增厚，皮溫升高，常伴隨腋窩淋巴結(jié)腫大，可合并結(jié)節(jié)性紅斑等全身癥狀，此型需與炎性乳腺癌相鑒別。與一般化膿性乳腺炎不同，常規(guī)抗生素治療常常無(wú)效，糖皮質(zhì)激素治療有助于緩解疼痛，縮小病變范圍，但容易出現(xiàn)激素依賴或耐藥，停藥或減量后病情可能反跳，此型藥物治療需密切關(guān)注患者對(duì)治療的反應(yīng)以及疾病進(jìn)展。單純膿腫切排容易造成膿腫擴(kuò)散，導(dǎo)致切口遷延不愈，大量膿腫形成可穿刺引流后進(jìn)行局部病灶切除。

復(fù)雜型GLM出現(xiàn)急慢性多種表現(xiàn)，有竇道或瘺管形成，常累及皮膚形成潰瘍。乳腺外形毀損，疼痛程度常與嚴(yán)重程度不相符。此型病變嚴(yán)重、病情復(fù)雜，易合并細(xì)菌感染，手術(shù)治療可迅速緩解癥狀但術(shù)后外形常常不佳。

對(duì)于合并結(jié)節(jié)性紅斑等全身癥狀的患者，需手術(shù)和藥物聯(lián)合治療，手術(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)范圍的選擇非常重要，盡管目前尚無(wú)統(tǒng)一的定論，但手術(shù)基本原則為徹底清除病灶、去除病因以及保護(hù)乳房外形。

7 結(jié)語(yǔ)

GLM是一種良性乳腺疾病，近年來(lái)國(guó)內(nèi)發(fā)病率明顯增高。其治療方案仍缺乏統(tǒng)一共識(shí)，治療方式的選擇應(yīng)考慮患者的意愿以及藥物依從性。過(guò)去對(duì)大多數(shù)患者采取廣泛手術(shù)切除，近年來(lái)，保守治療如口服糖皮質(zhì)激素或隨訪觀察被推薦為一線治療。糖皮質(zhì)激素治療與高復(fù)發(fā)率有關(guān)，治療時(shí)間長(zhǎng)并可能導(dǎo)致一系列副作用，對(duì)于難治性GLM仍建議選擇手術(shù)。手術(shù)治療能迅速緩解癥狀，目前手術(shù)方式多采取擴(kuò)大切除，導(dǎo)致瘢痕形成、乳頭回縮、乳頭位移等外形改變，對(duì)于病變廣泛的患者更會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷乳房外形，因此需要改進(jìn)GLM的手術(shù)方式，在保證低復(fù)發(fā)率的前提下保護(hù)乳房外形。臨床實(shí)踐中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者對(duì)治療的反應(yīng)以及預(yù)后情況。

目前GLM的診斷及治療缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床上對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足常常誤診、誤治，因此，提高對(duì)GLM的認(rèn)識(shí)、制定臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范診療行為是目前亟待解決的重要問(wèn)題。