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    DTP藥房患者管理服務(wù)效果的真實(shí)世界研究

    2021-07-07 01:29:46汪偌寧潘方華彭瓊美
    醫(yī)學(xué)新知 2021年3期
    關(guān)鍵詞:購(gòu)藥藥房用藥

    文 毅,汪偌寧,鄭 鑫,華 瑾,潘方華,孫 韻,彭瓊美,朱 賀,韓 晟

    1. 思派智慧大藥房(廣州)有限公司(510288 廣州)

    2. 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部繼續(xù)教育處(100191 北京)

    3. 北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心(100191 北京)

    4. 北京大學(xué)藥學(xué)院(100191 北京)

    DTP(direct to patient)藥房是指制藥企業(yè)將其產(chǎn)品經(jīng)銷(xiāo)權(quán)直接授權(quán)給藥房,患者在醫(yī)院獲得處方后可從藥店直接購(gòu)買(mǎi)藥品并獲得專(zhuān)業(yè)指導(dǎo)與服務(wù)[1]。DTP 藥房起源于美國(guó),通過(guò)壓縮中間環(huán)節(jié)、降低經(jīng)營(yíng)成本等措施,在提供高端醫(yī)藥產(chǎn)品的同時(shí),還可向患者提供高質(zhì)量的專(zhuān)業(yè)化服務(wù),增加健康獲益。近年來(lái)隨著我國(guó)醫(yī)改的不斷深化,以藥養(yǎng)醫(yī)模式逐步破除,DTP 藥房在我國(guó)醫(yī)藥商業(yè)領(lǐng)域迅速發(fā)展[1-2]。

    與傳統(tǒng)零售藥店模式不同,DTP 藥房構(gòu)建了一個(gè)聯(lián)接醫(yī)、患、藥、保的綜合服務(wù)平臺(tái),以病人為中心提供專(zhuān)業(yè)化、個(gè)性化、全周期的健康管理服務(wù)。DTP 藥房經(jīng)營(yíng)的品種主要是單價(jià)較高、存儲(chǔ)條件較為嚴(yán)格的新特藥、腫瘤藥、生物制劑等,基本已成為創(chuàng)新藥上市后的第一落腳點(diǎn)[3]。備受關(guān)注的 “O 藥”(納武利尤單抗注射液)和“K藥”(帕博利珠單抗注射液)均是首先通過(guò)DTP渠道來(lái)滿(mǎn)足患者的購(gòu)藥需求。同時(shí),作為院外重要的患者管理與服務(wù)場(chǎng)所,DTP 藥房對(duì)腫瘤患者的全程管理具有重要的作用和價(jià)值。一項(xiàng)在美國(guó)西維斯特藥藥房開(kāi)展的回顧性研究顯示,在藥房藥師和患者間建立雙向的信息溝通模式可有效提高慢性粒細(xì)胞白血病患者的治療依從性[4],但目前國(guó)內(nèi)卻鮮有研究分析及評(píng)估DTP 藥房對(duì)于腫瘤患者管理的價(jià)值。

    本研究使用思派分布在全國(guó)的79 家DTP藥房日常經(jīng)營(yíng)中常規(guī)收集的患者購(gòu)藥及隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析,了解DTP 藥房患者隨訪管理現(xiàn)狀,初步評(píng)估現(xiàn)有患者管理與服務(wù)的效果。

    1 資料與方法

    1.1 研究設(shè)計(jì)與研究對(duì)象

    本研究是一項(xiàng)基于DTP 藥房日常運(yùn)營(yíng)數(shù)據(jù)的真實(shí)世界研究,數(shù)據(jù)來(lái)源于思派分布在全國(guó)29 個(gè)省、自治區(qū)、直轄市共59 個(gè)城市的79 家DTP 藥房的患者購(gòu)藥及隨訪數(shù)據(jù)。采用回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)方法,建立了一個(gè)使用PD-1/L1 類(lèi)藥物的肺癌患者隊(duì)列。 每位患者在首次購(gòu)藥時(shí)均由執(zhí)業(yè)藥師為其建立個(gè)人檔案,同時(shí)獲得其對(duì)于后續(xù)隨訪服務(wù)以及相關(guān)數(shù)據(jù)使用權(quán)限的知情同意。本研究提取了該隊(duì)列 2019 年1 月 1 日至 2021 年3 月 31 日間全部PD-1/L1 類(lèi)藥物的購(gòu)藥數(shù)據(jù)及患者隨訪數(shù)據(jù)。

    研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)為:①首次購(gòu)藥時(shí)疾病診斷為支氣管與肺惡性腫瘤;②有至少一次隨訪記錄;③首次購(gòu)買(mǎi)PD-1/L1 類(lèi)藥物時(shí)間在2019 年1 月1 日至2021 年1 月1 日之間。隨訪接通率為隨訪記錄中患者所有接通的電話(huà)隨訪次數(shù)與DTP藥房撥打的隨訪電話(huà)總次數(shù)的比值,按其大小將患者分為低隨訪率組(隨訪接通率< 30%)、中隨訪率組(隨訪接通率為30% ~70%)和高隨訪率組(隨訪接通率> 70%)。

    1.2 隨訪與數(shù)據(jù)獲取

    本研究數(shù)據(jù)由患者購(gòu)藥數(shù)據(jù)與隨訪數(shù)據(jù)組成。隨訪數(shù)據(jù)均通過(guò)電話(huà)隨訪獲得,內(nèi)容包括患者用藥情況、用藥后身體和疾病狀態(tài)的變化、相關(guān)不良事件、復(fù)診以及參與慈善贈(zèng)藥等。首次購(gòu)藥后的前3 個(gè)月,每2 周隨訪1 次;第3 ~6 個(gè)月,每1 個(gè)月隨訪1 次; 6 個(gè)月以后,每3 個(gè)月隨訪1 次直至患者脫落。若連續(xù)3 個(gè)隨訪周期電話(huà)均未成功接聽(tīng),且每個(gè)隨訪周期連續(xù)3 次電話(huà)未接通(無(wú)人接聽(tīng)、掛斷、關(guān)機(jī)、停機(jī)),視為患者失訪;若出現(xiàn)電話(huà)為空號(hào)/ 錯(cuò)號(hào)、患者不愿接受隨訪、失訪、死亡等任一情況, 視為患者脫落。兩個(gè)數(shù)據(jù)集通過(guò)系統(tǒng)自動(dòng)生成的患者唯一編碼進(jìn)行鏈接,提取患者性別、年齡、購(gòu)藥總次數(shù)、慈善贈(zèng)藥項(xiàng)目參加情況、不良事件發(fā)生情況、購(gòu)藥中斷與隨訪脫落情況以及患者病情告知狀態(tài)等資料進(jìn)行分析。對(duì)于存在多次購(gòu)藥記錄且記錄中疾病診斷不一致的患者,以首次購(gòu)藥記錄中的疾病診斷為準(zhǔn)。

    1.3 研究變量

    1.3.1 購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng)

    購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng)(月)主要來(lái)自患者的購(gòu)藥記錄。觀察起點(diǎn)為患者在DTP 藥房的首次購(gòu)藥日期(T0),臨床治療中由于療效評(píng)估或不良反應(yīng)處理,在兩次處方間可能存在一定間隔時(shí)間,故本研究未直接使用末次購(gòu)藥日期作為購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng)的觀察終點(diǎn),而是在末次購(gòu)藥日期(Tn)后,使用2 倍的末次購(gòu)藥量折算的可用藥時(shí)長(zhǎng)(T2x)作為間隔時(shí)間窗,并依據(jù)折算后日期(Tn+T2x)與數(shù)據(jù)提取日期Tm(2021 年3 月31 日)之間的先后關(guān)系確定觀察終點(diǎn)及終點(diǎn)時(shí)的購(gòu)藥狀態(tài)。藥物獲批說(shuō)明書(shū)中的用法用量為末次購(gòu)藥量與用藥天數(shù)轉(zhuǎn)換的主要依據(jù),購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng)的計(jì)算見(jiàn)圖1。

    圖1 購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng)的定義及計(jì)算方法Figure 1. Definition and calculation of duration of medication

    1.3.2 隨訪時(shí)長(zhǎng)

    隨訪時(shí)長(zhǎng)(月)主要來(lái)自患者的隨訪記錄。觀察起點(diǎn)為患者在DTP藥房的首次購(gòu)藥日期,觀察終點(diǎn)為該患者的末次隨訪日期,隨訪時(shí)長(zhǎng)為末次隨訪日期減去首次購(gòu)藥日期。若患者末次隨訪記錄狀態(tài)為脫落,視為患者在末次隨訪時(shí)間終止隨訪;若末次隨訪時(shí)患者仍然在訪,則該患者在末次隨訪時(shí)間做刪失處理。

    1.3.3 不良事件

    不良事件數(shù)據(jù)主要來(lái)自患者隨訪數(shù)據(jù),根據(jù)不良事件出現(xiàn)的情況,將患者分為隨訪中無(wú)不良事件記錄(所有隨訪記錄中均無(wú)不良事件記錄)、隨訪中曾經(jīng)出現(xiàn)不良事件記錄(既往隨訪記錄中曾經(jīng)出現(xiàn)過(guò)不良事件記錄,但末次隨訪記錄中無(wú)不良事件記錄)和末次隨訪記錄中出現(xiàn)不良事件記錄三種情況。

    1.3.4 患者病情告知狀態(tài)

    患者病情告知狀態(tài)是指醫(yī)生或家屬是否把患者病情告知患者本人?;颊卟∏楦嬷獱顟B(tài)在購(gòu)藥和隨訪數(shù)據(jù)中均有記錄,包括是、否和不詳三種情況。根據(jù)首次購(gòu)藥及首次隨訪記錄共同判斷患者病情告知狀態(tài),若二者存在矛盾,以首次隨訪記錄中的數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。

    1.4 統(tǒng)計(jì)分析

    使用R軟件(3.6.3版本)進(jìn)行數(shù)據(jù)的清洗和統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料計(jì)算平均數(shù)(±SD )或中位數(shù)(M)和四分位間距(P25~P75),根據(jù)數(shù)據(jù)分布特征采用F 檢驗(yàn)或H 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料計(jì)算頻數(shù)及百分比,采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。采用描述性分析及密度圖觀察購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng)和隨訪時(shí)長(zhǎng)數(shù)據(jù)分布情況。使用Cox 回歸模型探討購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng)和隨訪時(shí)長(zhǎng)的潛在影響因素,以購(gòu)藥結(jié)局和隨訪結(jié)局作為結(jié)局變量,以購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng)和隨訪時(shí)長(zhǎng)作為時(shí)間變量,對(duì)納入的自變量分別做單因素分析和多因素分析,并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)及其95% 置信區(qū)間進(jìn)行估計(jì),單因素分析中使用的所有變量均納入多因素分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05,P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況

    共納入12 226例患者,76.4%為男性,其中低隨訪率組1 902人(15.6%)、中隨訪率組1 448人(11.8%)、高隨訪率組8 876人(72.6%)。患者中位年齡為62歲,不同隨訪率組患者年齡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.252)。低隨訪率組男性比例略低于其他兩組,高隨訪率組參與慈善贈(zèng)藥的比例高于其他兩組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。隨訪中出現(xiàn)不良事件的比例在隨訪率高、中、低三組中逐漸降低(41.2% vs. 37.0%vs. 5.2%),見(jiàn)表1。

    表1 研究人群一般特征Table 1. Characteristics of patients

    2.2 購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng)

    全人群中位和平均購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng)分別為2.33個(gè)月和3.92±3.66個(gè)月。中位和平均購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng)均隨隨訪率的增加而延長(zhǎng),且三組在中位購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見(jiàn)表2。圖2報(bào)告了全人群及低、中、高隨訪率組人群購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng)的密度曲線(xiàn)分布情況,盡管三組分布峰值均在2個(gè)月左右,但低隨訪率組在該峰值的分布占比最高,其次為中、高隨訪率組。在5個(gè)月時(shí)出現(xiàn)第2個(gè)分布峰值,且高隨訪率組占比高于另外2組。多因素Cox回歸分析顯示,與更長(zhǎng)的購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng)相關(guān)的保護(hù)因素包括參加慈善贈(zèng)藥項(xiàng)目(HR=0.873,P<0.001)、隨訪中曾經(jīng)出現(xiàn)不良事件記錄(HR=0.761,P<0.001)、隨訪率大于70%(HR=0.790,P<0.001),風(fēng)險(xiǎn)因素為年齡(HR=1.003,P<0.001)(表3)。

    表2 購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng)分布情況Table 2. Distribution of duration of medication

    表3 購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng)cox回歸分析Table 3. Cox regression analysis of medication duration

    圖2 購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng)密度曲線(xiàn)Figure 2. Density curve of duration of medication

    2.3 隨訪時(shí)長(zhǎng)

    全人群中位和平均隨訪時(shí)長(zhǎng)分別為3.30 和4.58±4.26 個(gè)月。中隨訪率組中位和平均隨訪時(shí)長(zhǎng)最長(zhǎng),分別為4.15 和5.40±4.28 個(gè)月,三組在中位隨訪時(shí)長(zhǎng)方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)(表4)。圖3報(bào)告了全人群及低、中、高隨訪率組人群隨訪時(shí)長(zhǎng)的密度曲線(xiàn)分布情況,低隨訪率組的分布峰值低于中、高隨訪率組,且其在分布峰值上的分布占比大于其他兩組。多因素Cox 回歸分析顯示,與更長(zhǎng)的隨訪時(shí)長(zhǎng)相關(guān)的保護(hù)因素包括參與慈善贈(zèng)藥項(xiàng)目(HR=0.535,P<0.001)、隨訪中曾經(jīng)出現(xiàn)不良事件記錄(HR=0.689,P<0.001)、末次隨訪中出現(xiàn)不良事件記錄(HR=0.763,P<0.001)、隨訪率30% ~70%(HR=0.688,P<0.001)、隨訪率大于70%(HR=0. 579,P<0.001)、患者告知狀態(tài)不詳(HR=0.881,P<0.001),風(fēng)險(xiǎn)因素為年齡(HR=1.003,P=0.009)(表5)。

    表4 隨訪時(shí)長(zhǎng)分布情況Table 4. Distribution of the length of follow-up

    表5 隨訪時(shí)長(zhǎng)cox回歸分析Table 5. Cox regression analysis of the length of follow-up

    圖3 隨訪時(shí)長(zhǎng)密度曲線(xiàn)Figure 3. Density curve of the length of follow-up

    3 討論

    本研究結(jié)果顯示,與低隨訪率組人群相比,高隨訪率組患者治療中斷及隨訪中斷的風(fēng)險(xiǎn)分別下降21%和42%。鑒于治療的不依從常與臨床結(jié)局不佳相關(guān)[5-8],因此院外更加積極的患者管理可能有助于疾病的預(yù)后[9]。有研究顯示,腫瘤患者在治療中開(kāi)展簡(jiǎn)單的癥狀自我監(jiān)測(cè)和報(bào)告可獲得超過(guò)5個(gè)月的生存獲益[10]。DTP藥房承擔(dān)著特藥配送、藥學(xué)服務(wù)和患者管理的重要功能,是患者院內(nèi)治療的重要補(bǔ)充,也是患者全程管理不可或缺的重要環(huán)節(jié)。DTP藥房通過(guò)以下三個(gè)階段實(shí)現(xiàn)患者全病程管理服務(wù):用藥前,通過(guò)藥品配送、用藥指導(dǎo)及咨詢(xún)服務(wù),讓患者了解遵醫(yī)囑、足療程用藥的重要性;用藥中,通過(guò)持續(xù)的用藥咨詢(xún)服務(wù),解答患者用藥過(guò)程中的疑惑,提高用藥依從性,讓患者了解疾病、藥品以及規(guī)范化診療的重要性;用藥后,協(xié)助患者申請(qǐng)慈善援助項(xiàng)目,并在電話(huà)隨訪服務(wù)中主動(dòng)了解患者后續(xù)的用藥及治療情況,特別是不良事件,盡可能幫助患者做到藥物相關(guān)不良事件的早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療。通過(guò)上述措施DTP藥房可及時(shí)發(fā)現(xiàn)隨訪接通率較低的患者,了解原因并采取有針對(duì)性的措施以提高隨訪率。

    治療過(guò)程中出現(xiàn)不良事件是本研究發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)治療時(shí)長(zhǎng)和隨訪時(shí)長(zhǎng)的保護(hù)因素,曾經(jīng)出現(xiàn)過(guò)不良事件的患者中斷治療與隨訪的風(fēng)險(xiǎn)分別下降了24% 和31%。本研究人群為使用PD-1/L1類(lèi)藥物的肺癌患者,相關(guān)研究已顯示,治療中出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件是肺癌患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療時(shí)的一個(gè)保護(hù)性預(yù)測(cè)指標(biāo)[11],類(lèi)似的相關(guān)性也在其他瘤種中有所報(bào)告[12-14]。因此在使用PD-1/L1類(lèi)藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件往往伴隨著更好的療效(更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存),發(fā)生治療和隨訪中斷的風(fēng)險(xiǎn)也就更低。盡管如此,并不應(yīng)忽視PD-1/L1 類(lèi)藥物使用過(guò)程中的不良事件,反而應(yīng)該在患者日常管理中給予更多關(guān)注,因?yàn)橐虿涣际录?dǎo)致的治療中斷是PD-1/L1 類(lèi)藥物治療預(yù)后不佳的風(fēng)險(xiǎn)因素[15]。DTP 藥房在患者管理中應(yīng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的不良事件,并協(xié)助患者及醫(yī)生積極處理,避免因不良事件惡化導(dǎo)致的治療中斷。

    PD-1/L1 類(lèi)藥物價(jià)格高,患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重,因此相關(guān)企業(yè)在藥品上市的同時(shí)往往會(huì)推出慈善贈(zèng)藥項(xiàng)目,降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管本研究中僅有7% 的患者參與了慈善贈(zèng)藥項(xiàng)目,但該項(xiàng)目對(duì)于提高患者購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng)和隨訪時(shí)長(zhǎng)已顯示出了良好的效果,參與慈善贈(zèng)藥項(xiàng)目的患者治療和隨訪中斷的風(fēng)險(xiǎn)分別下降13% 和46%。由于DTP 藥房在日常經(jīng)營(yíng)中也會(huì)承擔(dān)慈善贈(zèng)藥項(xiàng)目的服務(wù)工作,如何讓更多患者參與此類(lèi)項(xiàng)目,在降低經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)獲得更好的治療依從性,是DTP 藥房需要思考的方向之一。

    本研究也存在一定局限性。第一,使用DTP藥房日常經(jīng)營(yíng)數(shù)據(jù)作為數(shù)據(jù)源,缺乏更多疾病及治療相關(guān)數(shù)據(jù),存在混雜偏倚的問(wèn)題。第二,本研究假設(shè)患者只選擇在思派旗下藥店購(gòu)藥且中途未更換PD-1/L1 類(lèi)藥物的同類(lèi)產(chǎn)品,可能會(huì)低估患者的購(gòu)藥時(shí)長(zhǎng),同時(shí)回顧性的研究設(shè)計(jì)只能揭示相關(guān)性,無(wú)法進(jìn)行因果推論。第三,盡管本研究數(shù)據(jù)來(lái)源具有一定的地域覆蓋性,但DTP 藥房均為思派旗下,可能存在一定的選擇偏倚,影響結(jié)果的代表性和外推性。第四,本研究?jī)H分析了使用PD-1/L1 類(lèi)藥物的肺癌患者,在疾病和藥物的外推上存在局限。第五,藥師對(duì)于不良事件的判斷會(huì)受到專(zhuān)業(yè)和采集條件的限制,進(jìn)而影響不良事件判斷的準(zhǔn)確性。

    本研究對(duì)DTP 藥房真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)DTP 藥房開(kāi)展的患者管理服務(wù)可延長(zhǎng)PD-1/L1 類(lèi)藥物的肺癌患者的治療時(shí)間和隨訪時(shí)間。未來(lái)DTP 藥房患者管理應(yīng)加大對(duì)低隨訪率患者的主動(dòng)干預(yù)、不良事件的主動(dòng)監(jiān)測(cè)和慈善贈(zèng)藥項(xiàng)目服務(wù)工作。

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